Drotrecogin Alfa (Activated) in Adults with Septic Shock

This article (10.1056/NEJMoa1202290) was published on May 22, 2012, at NEJM.org.

一、研究背景

1. 2001年随机对照研究Prowess中纳入1690例感染性休克患者，通过意向性分析提示活化蛋白C可以降低感染性休克患者6.1%的病死率，但随后亚组分析提示活化蛋白C仅使病情危重的患者(APACHE II评分大于24)获益。

2.2005年双盲随机对照研究中，纳入低死亡危险患者(APACHE II评分小于25)2613名，研究发现Drotrecogin α(活化蛋白C)并不能降低感染性休克患者的病死率，反而会增加患者的出血风险。

3.目前仍然缺少活化蛋白C治疗高死亡风险感染性休克患者效果的临床试验依据。

二、研究目的

通过与安慰剂比较，Drotrecogin α(活化蛋白C)是否能够降低感染性休克患者的病死率。

三、研究方法

1.纳入标准

(1)全身性感染(存在感染的证据和全身炎症反应)

(2)感染性休克

(3)临床存在组织器官低灌注的表现

2.排除标准

患者合并存在高病死风险的疾病(比如转移性肿瘤)

四、试验方法

(1)将入组患者随机分为治疗组和对照组。治疗组给予24μg/kg.h Drotrecogin α(活化蛋白C)维持96小时；对照组给予等量的生理盐水为对照治疗。

(2)试验对患者、研究者、临床医师和试验资助者使用盲法。

(3)如果试验过程被临时中断，药物或安慰剂则继续使用96小时以完成治疗，其余的治疗措施由临床医师决定。

五、患者评估

1.患者在使用药物之前24小时内留取一般基本情况、既往病史、器官功能、感染部位、微生物结果、血液和实验室相关检查

2.患者在试验第1至7天，监测蛋白C的水平。

3.患者随访至入组后90天或死亡。

六、研究终点

1.试验第一观察终点是患者入组后28天病死率；第二观察终点是重度蛋白C缺乏(血浆蛋白C低于正常值的50%)患者28天病死率、90天病死率、器官功能障碍的评价和药物的安全性。

2.评价各亚组内28天和90天病死率：APACHE II评分大于和小于25分，器官衰竭数目，是否合并ARDS，发生休克到使用Drotrecogin α(活化蛋白C)的时间，糖皮质激素的使用，预防性肝素的使用，近期手术和血小板计数。

七、统计方法

1.预计对照组患者病死率为35%的前提下，以80%检验功效预测两组28天病死率下降7%，预计样本量为1500例患者。如果对照组28天病死率低于30%，则预计样本量还需要进一步的增加。

2.评价患者28天病死率使用意向性治疗原则。如果患者入组后28天到90天生存状态不明时，则将这名患者剔除。

3.对于Drotrecogin α(活化蛋白C)和对照组危险率的比较，使用COX比例风险模型；使用log-rank检验评价28天和90天病死率的差异；通过Kaplan-Meier方法进行生存估计；通过Wilcoxon rank-sum检验比较两组的SOFA评分；通过方差分析评价两组从入组前到第七天蛋白C的水平；通过Breslow-Day检验评价Drotrecogin α(活化蛋白C)在每一亚组28天优势比的同质性。

八、试验结果

1.试验患者：在欧洲、北美和南美、澳大利亚、新西兰和印度共208个中心从2008年3月到2011年8月共纳入1697名患者，852名患者纳入治疗组，845名患者纳入对照组，对1680名患者评价第一观察终点(Fig.1)。

 Figure 1 患者的纳入和分组

2. 感染来源：两组患者感染部位、感染细菌和抗感染的措施都无统计学差异(Table. 1)

Table 1. 感染部位和来源

3. 试验处理和干预措施：共1666名患者完成了试验的处理，但有593名患者在试验过程中试验措施至少打断一次，试验被中断的原因主要是患者需行有创性的操作。两组患者中，试验早期停止的原因主要是患者的死亡。两组患者接受糖皮质激素和抗凝治疗的比例是相似的。

4. 患者的预后：

(1)两组28天病死率，DrotAA治疗组为26.4%， 而对照组为24.2%(DrotAA组的相对危险度为1.09; CI 0.92-1.28; P=0.31)

(2)两组90天病死率，DrotAA治疗组为34.1%， 而对照组为32.7%(DrotAA组的相对危险度为1.04; CI 0.9-1.19; P=0.56)(table 2)，按照患者90天生存曲线，两组无明显统计学差异(Fig. 2A)。

(3)在按照APACHEII评分、器官功能衰竭数目和蛋白C水平等亚组分析，两组无统计学差异。但蛋白C的活性在DrotAA治疗组治疗的前四天较对照组明显升高(Fig. 2B)。

(4)两组严重并发症发生率无统计学差异，DrotAA组为14.3%，而对照组为11.5%(P=0.1)。非致命的出血并发症在DrotAA组发生率较对照组高(8.6% vs 4.8%, P=0.002)，而严重出血并发症，两组无统计学差异(1.2% vs 1.0%, P=0.81)。

Table 2. 预后和并发症

Figue 2. 生存曲线和亚组分析

九、讨论

1. 纳入患者的基础病情严重：97.5%患者有多器官功能障碍，90.2%存在代谢性酸中毒，一半以上的患者存在乳酸升高，纳入的患者均需要血管活性药物维持循环。

2.试验设计采用适应性设计，可以通过增加样本量保证足够的统计学检验功效；在纳入中心中，在患者随机分组前后均使用盲法，并且剔除了使用DrotAA不规范的中心。

3.试验局限性：①试验没有收集凝血指标和炎症反应指标。②两组蛋白C的活性不同，并且DrotAA治疗组非致命性出血并发症增高提示患者接受的是意向性治疗，但这两个指标均为评价DrotAA活性的间接指标。③本试验的对照组病死率较以往研究低，但与近期的研究结果类似。

4.本试验与ADDRESS和RESOLVE试验结论相同，而且与ADDRESS试验结果类似，DrotAA并不能改善APACHE II增高患者的病死率。但本试验尚不能解释在PROWESS试验中DrotAA能改善28天病死率的原因，而PROWESS试验中DrotAA也未能减少90天病死率。