急性呼吸窘迫综合症五年后的功能障碍
Functional Disability 5 Years after Acute Respiratory Distress Syndrome
N Engl J Med (2011, 364: 1293-1304)
Herridge MS, Tansey CM, Matte A, et al for the Canadian Critical Care Trials Group
一、前言
（一）对于ARDS存活病人长期预后的前瞻性系统评估，随访时间往往不超过2年。
（二）缺乏关于存活重症病人5年肺部情况、机体功能、健康相关生活质量或卫生服务利用与消费的综合数据。
（三）多伦多ARDS随访研究开始于1998年，纳入了相对年轻、基础疾病较少的重症肺损伤病人。
（四）本研究的主要目的是分类、量化和描述ARDS引起的躯体、精神以及生活质量损伤程度，并明确导致不良结局和卫生服务利用增加的主要因素。
二、方法
（一）实验设计
1、前瞻性纵向队列研究。
2、1998.5-2001.5来自4个多伦多教学医院内科和外科ICU的109名离开ICU时仍存活的ARDS患者被纳入本研究。
3、纳入标准和排除标准：年龄≥16岁，机械通气（PEEP≥5cmH2O）时PaO2/FiO2≤200，胸片提示四个象限均可见肺实变，有明确的ARDS危险因素的病人符合纳入标准；病人在进入ICU前存在运动障碍，曾进行过肺切除术，或有明确的神经或精神疾病病史的病人予以排除。(Herridge MS, Cheung AM, Tansey CM, et al. One-year outcomes in survivors of the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2003;348:683-93)
（二）病人特点及ICU经历
1、发病年龄44（四分位数 35-57）
2、83%的病人基础疾病≤1
3、83%的病人全职工作
4、本研究中ARDS最常见的危险因素为肺炎和全身性感染
5、纳入后第一周的每天和此后的每周两天，收集基本人口学资料并评估疾病严重程度，包括APACHE Ⅱ评分（0-71分，分数越高提示疾病越严重），多器官功能衰竭评分（0-24分，分数越高提示器官损伤越重），修订的肺损伤评分（0-4分，分数越高提示肺损伤程度越重）等，ICU住院期间的其余特征（见表1）。
（三）随访流程
1、随访时间：ARDS存活病人离开ICU后的第3、6、12、24月及此后每年直至5年
2、随访地点：在流动诊所或者病人家中进行随访
3、随访项目：
详细询问包括目前的肺部症状，是否有肌无力、活动局限，神经病变、关节改变（关节僵硬、异位骨化）、脱发、味觉或听觉改变、任何部位疼痛，有无焦虑、抑郁、创伤后应激障碍，对ICU经历是否有妄想或记忆，是否感到困扰，及任何困扰他们和妨碍其康复的因素。
查体（包括肌力检测）
肺功能检测
胸片
6分钟步行持续监测血氧
36条简明健康状况调查表（SF-36）（0-100分，分数越高提示健康状况越好）。
随访时若有护理者，对家庭护理者也要访问并作为患者随访的一部分，询问有无焦虑、抑郁、创伤后应激障碍、有无经济或工作相关的困扰等。
（四）卫生保健服务利用与花费
1、收集病人的住院病历、门诊记录、病人的每月记录和随访当天的自我报告以评估卫生保健服务利用情况。
2、健康花费通过第三方支付者（加拿大安大略省卫生部）资料评估直接医疗花费，包括住院、急诊、门诊、专家费用、药品、实验室和影像检查和操作、院外病人和住院病人康复、家庭护理及长期护理设施所需费用，排除间接的医疗费用和直接的非医疗花费。
（五）统计分析
1、连续变量用中位数和四分位数统计
2、分类变量使用构成比和95%可信区间
3、在5年时间内死亡的病人数据完全记录
4、为了避免不完全的记录导致的消费分析偏移，使用Bang和Tsiatis分段计数法以评估5年的平均总花费和每年的消费情况。
三、结果
（一）随访情况（见图1）
图1 ARDS病人1-5年随访情况
（二）病人ARDS后1年和5年的基本资料（表1）
表1 离开ICU 1年和5年的ARDS病人特点
（三）整体评价
1、ICU出院后5年，查体无病人有明显的肌力下降，但有不同程度的无力感，从事较剧烈活动的能力较患病前明显减弱，而在1-5年间体重没有明显减轻。
2、第5年，6分钟行走距离的中位数为436m（四分位数 324-512）（为同年龄同性别对照的76%），结果与活动能力的持续下降一致，与SF-36评分结果正相关。
3、ICU住院期间肺损伤评分恢复快的病人较恢复慢的病人，其第5年6分钟步行距离更长（454 m vs. 427 m, P=0.09），多器官功能衰竭评分恢复率对第5年6分钟步行距离也有类似影响（p=0.09）。
4、39%的病人5年6分钟步行距离达到了预期水平的80%，年龄对其影响较小（OR 1.46 每10岁[1.04每年]，p=0.06），基础疾病的影响较大（OR 0.46 每种疾病，p=0.06），与ICU期间肺损伤评分缓解率关系不大（p=0.54），详见图2。
图2 ICU离开后5年的生存率、6分钟步行距离和生存治疗情况
5、第5年的平均SF-36躯体情况评分与同年龄和性别对照组相差1分，年龄与SF-36躯体情况评分明显相关。根据年龄将病人分为三组（<38、38-52、>52岁）进行post hoc 分析，前两个组与>52岁组相比随时间延长躯体情况评分上升更加明显（p=0.02），但三个组的分数都低于预计值，详见下图
（四）ARDS后5年的损伤情况
1、需要手术再切开、扩张和再住院的新的气管狭窄（2例）
2、抑郁（1例）
3、膝关节和肘关节的异位骨化导致的进行性无力（4例）
4、肩部僵硬（2例）
5、声带功能障碍和声音改变（1例）
6、新发或复发的反应性气道疾病（4例）
7、ICU相关的牙齿损伤导致的牙移植（1例）
8、有10例病人有美容顾虑（剖腹手术、器官切开术、放置胸管、中心静脉或动脉置管、烧伤、长期面罩吸氧带来的面部损害），这些顾虑导致了社会孤立和性功能障碍。
9、血管活性药物相关的坏死导致双侧前脚截肢（1例）
10、ICU药物导致的新发感觉性耳聋和耳鸣（2例）
11、在随访的2-5年，有51%的病人有经过确诊的抑郁和/或焦虑。许多病人有潜在的精神健康，包括一种创伤后应激障碍引起的急性精神发作（1例），和严重的激越性抑郁和恐惧（2例）。
12、有27%患者家庭成员有心理健康问题，包括焦虑和抑郁或创伤后应激障碍。其他问题如社会孤立、性功能障碍、工作丢失、残疾和保险赔偿的争论等。
（五）肺功能检测和胸片
1、3-5年时的肺容积正常或接近正常（见表2）
2、25个病人进行了胸部CT扫描，最常见的问题是与机械通气诱导的肺损伤相关的小的非依赖区的肺纤维化改变，其余较少见的包括支气管扩张、肺大泡、胸膜增厚和肺纤维化。
3、CT证实并发支气管扩张或/和肺纤维化的病人，常明显的肺部症状包括咳嗽、咯痰和劳力性呼吸困难。
（六）存活和再工作情况
1、5年生存曲线见图2，在随访的第一年，有12个病人死亡，在其后的4年有8个病人死亡
2、死亡原因
原有肾功能衰竭进行性发展（n=1）
新发现的肺癌（n=1）
头颈部癌症恶化（n=1）
伴有阿尔兹海默病（n=1）
肥胖通气低下综合征（n=1）
白血病复发（n=1）
非霍杰金式淋巴瘤复发（n=1）
支气管扩张导致的大量（n=1）或量不清的咯血（n=1）
3、23%的病人在发病前全职工作，其中77%的病人回到工作，而这这些病人中有94%回到了原工作。有2名病人由于到了退休年龄没有返回工作。多数病人在2年内回到工作；5名病人在3-5年回到工作。
（七）卫生保健服务利用与花费
第3-5年每人每年平均花费为5000-6000美元，药品花费前3年逐年下降，在第4-5年稳定。门诊花费五年中逐年下降，出院后每个病人的累计消费与入ICU时的基础疾病有关（见图3）。
图3 根据入ICU时基础疾病的数量对离开ICU 5年后的累计消费分层分析
四、讨论
（一）本研究发现相对年轻的ARDS存活病人发病时一般少有基础疾病并且全职工作，但是疾病好转后5年有持续的活动障碍和体质下降，而其肺功能正常或接近正常，持续性的肌无力和一系列生理和神经精神的损伤可能是主要原因。
（二）ICU相关性肌无力可能是影响ARDS存活病人长期机体功能和生活质量的重要因素。
（三）最近研究关注了神经肌肉阻滞剂和全身应用糖皮质激素的潜在益处和ICU相关肌无力危险因素间的关系。
（四）出院后的累计医疗花费与入ICU时的基础疾病相关。
（五）相对年轻，之前全职工作和基础疾病较少的患者的卫生保健服务利用不能回到基线水平。
（六）较早的活动和康复可能有助于减少相对年轻患者的功能损伤，然而想要对危险因素分层和制定个体化的康复程序还需要进一步研究。
（七）离开ICU 5年病人和护理人员中持续存在心理和情绪异常。
（八）ICU相关干预可能在减少ICU存活病人长期神经精神异常中有重要作用。
（九）随着重症病人病程延长，护理人员容易出现功能异常和精神损伤。
（十）家庭成员的功能障碍也是影响病人康复的潜在负面影响。
（十一）局限性
1、样本量较少
2、病人相对年轻，有重症肺损伤，较少的基础疾病和肺部基础病史，因此数据不能概括所有ICU存活病人的情况
3、由于年轻患者轻微的损伤可能不太明显，报告的基础疾病可能被低估。
4、研究团队和病人及其护理人员间的密切联系虽然有助于保证最好的随访，但同时也可能有助于改善治疗，因此影响了对预后的监测，使本研究的报告结局可能优于ARDS患者的平均水平。
五、总结
（一）较年轻的，发病前全职工作，并且没有什么基础疾病的ARDS患者可能不能完全康复，并且在重症疾病后的一段时间有一定的功能限制，这可能与ICU相关的肌无力及多种身体和精神损伤有关。
（二）家庭成员可能出现心理健康问题，进一步影响患者预后。
（三）重症病人的健康负担和慢性疾病所需要的卫生服务利用类似。
（四）研究的优势包括更好的理解ICU相关肌无力的病理生理及评估专门的家庭为中心的康复项目对重症疾病长期预后的影响。
六、评论
（一）目前的各种治疗策略虽然有助于提高ARDS 病人的生存率，但这些干预措施对病人的远期结局的影响尚有待明确。ICU医生不应当只满足于住院期间对病人生命的救治，还应当关注这些治疗措施对病人出院后躯体精神状态、生活质量、工作能力及经济家庭等带来的影响。目前世界及国内都比较缺乏关于ARDS远期预后，尤其是长达5年的大型前瞻性临床观察研究。本研究系统评估了ARDS缓解 5年内病人躯体和精神状况、生活质量、工作情况、家庭护理人员的躯体和精神状态、卫生消费情况等。
（二）本研究纳入的重症ARDS病人较年轻，年龄中位数为45岁，引起ARDS的病因以内科疾病为主，研究有一定局限性。但这类病人的长期预后及生存质量更需要引起关注和重视。
（三）研究反应出ARDS病人在疾病好转后较长时间内都存在心理和精神健康问题，因此有必要加强对重症病人的心理辅导和关心。
（四）本研究反映出了病人出院后的躯体障碍很多是ICU多种医源因素造成的，提示ICU的治疗方法和细节处理尚有很多地方需要改善。
（五）研究者对ARDS较常见的不良长期结局如肌无力的病理生理和原因进行了分析，但是如何干预才能更有效的预防和控制这些不良结局的发生尚待进一步研究明确。
（六）研究关注了病人家属在护理过程中的躯体和精神状态，并提出家属状态对病人病情好转的影响，加强出院病人家庭康复的指导和帮助有助于病人更有效恢复健康。
（七）研究关注了ARDS病人的卫生资源利用和花费，重症病人不仅在ICU期间花费巨大，在出院很长时间内都需要继续支付类似于慢性疾病的开销。加强对经济收益比的核算，减少病人躯体精神的损伤并进行合理干预，减少医疗资源的浪费，减轻病人和社会负担，这尤其是在我国有着重要意义。
（八）不同的医疗水平、医护理念、经济消费能力、人群特点对ARDS的预后都有很大的影响，国内还没有这样的研究，也缺乏相应的随访机制，我们有必要加强对存活重症病人出院后长期随访，评估疾病本身、各种干预手段对病人躯体精神状况的影响。
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