北京大学第一医院麻醉科SICU 徐婧 译 宋琳琳 校

王东信 推荐 安友仲 审阅 丁仁彧 编辑

综述目的 过去十年，治疗性低温以及对复苏后并发症的积极应对极大地改善了成人心脏骤停后的临床结局。但治疗性低温也影响了结局预测的准确性。引入治疗性低温前美国神经病学学会效验的预后指标需要进一步更新。

近期发现 治疗性低温延迟了运动反应的恢复，可能导致临床评估并不可靠。对于心脏骤停和治疗性低温后预后的判定需要其他手段。脑电图（EEG）可以在治疗性低温期间或此后即刻描记；连续性/反应性EEG背景高度预示心脏骤停后结局良好。相反，无反应性/自发性爆发- 抑制EEG模式以及体感诱发电位（SSEP）N20反应缺失几乎100%预示不可逆性昏迷。治疗性低温影响脑损伤血清标志物[神经元特异性烯醇化酶（NSE）和S-100B]的预后价值。NSE>33µg/L的患者也可能恢复良好，因此这一临界值不应被用于指导治疗。弥散MRI也许可以帮助预测缺氧/缺血性脑病的远期神经系统后遗症。

总结 越来越多早期缺乏运动征象或脑损伤血清标志物显著升高的患者在缺氧昏迷后恢复意识。因此需要一种新的多模式预后手段判定预后，这可能尤其有助于改善心脏骤停后对有利结局的早期预测。

关键词 生化标志物，心脏骤停，EEG，诱发电位，缺氧/缺血性脑病，神经元特异性烯醇化酶，结局，预后，预测，S-100B，癫痫持续状态

l         治疗性低温改善心脏骤停后临床结局且影响神经系统检查结果，可能显著降低其预测缺氧昏迷远期结局的准确性。

l         一些患者尽管早期缺乏运动征象或血清NSE>33µg/L但仍恢复良好。

l         应基于近期证据重新考量2006年治疗性低温成为常规治疗前AAN效验的指南。

l         推荐一种新的多模式预后手段：应至少包括全面临床神经系统检查和脑电图，体感诱发电位和脑损伤生化标志物（如神经元特异性烯醇化酶）作为补充。

 

过去十年，复苏后治疗领域取得的重大进步显著改善了心脏骤停后昏迷患者的临床结局[1]。治疗性低温的应用以及对复苏后并发症的积极应对极大地提高了最终存活下来且神经功能恢复良好患者的比例[2]。

心脏骤停后患者治疗和结局方面的显著变化以及治疗性低温对结局预测准确性的影响意味着2006年引入治疗性低温前由美国神经病学学会（AAN）效验的预后指标[3]需要重新考量，心脏骤停后早期评定预后的手段需要重新评价[4-6]。

我们回顾了成人心脏骤停后结局预测中每项指标的预后价值，包括神经系统检查、脑电图（EEG）、体感诱发电位（SSEP）、生化标志物[神经元特异性烯醇化酶（NSE）和S-100B]和量化MRI。对比2006年AAN指南，基于近期对治疗性低温患者进行的研究对这些预后指标加以更新。主要比较各个指标预示不良结局（死亡、植物状态或神经系统严重受损）的假阳性率（FPR，1-特异度），目标是达到理想的FPR为0。

2006年AAN指南认为第3天瞳孔反应/角膜反射消失和对疼痛刺激达不到屈曲反应以及第1天肌阵挛性癫痫持续状态是心脏骤停后不良结局的重要预后指标（FPR 0%）（A级，肌阵挛性癫痫持续状态为B级）[3]。

但治疗性低温后获得的神经系统检查结果可能存在误导性。一项对37例接受治疗性低温心脏骤停成年患者的回顾性研究发现，对疼痛刺激不好于伸展反应的14例患者中，2例在第6天恢复运动反应并最终恢复意识（FPR 14%）[7]。一项大型前瞻性研究中，111例成年患者接受治疗性低温，停跳后第3天对疼痛刺激不好于伸展反应预示不良结局的FPR高达24%；脑干（瞳孔对光、眼头或角膜）反射消失（45/47，FPR 4%）和肌阵挛（35/37，FPR 3%）的FPR较低[8]。另一项包括85例患者（53例接受治疗性低温）的前瞻性研究证实了这些发现，显示第3天存活且对疼痛刺激呈伸展反应或没有反应的47例患者中4例结局良好（FPR 12%）；相反，15/15（FPR 0%）瞳孔反射消失患者、20/22（6%）角膜反射消失患者、9/9（FPR 0%）肌阵挛患者最终死亡或呈植物状态。值得注意的是，假阳性仅见于镇静患者[9]。最后，第3项包括192例心脏骤停患者的大型前瞻性研究显示，5d内报告的所有21例角膜/瞳孔对光反射消失患者全部死亡；42/45对疼痛刺激不好于伸展反应的患者死亡；29/29肌阵挛患者死亡。遗憾的是，相应的 FPR无法计算，因为没有提供无不良预后指标患者存活的比例。而且这项研究中接受神经系统检查的患者不及70%[10]。

总之，治疗性低温和诱导降温所需的镇静可能使心脏骤停后运动反应的恢复延迟到5-6d。角膜/瞳孔对光反射消失和肌阵挛是心脏骤停后不良结局更重要的预后指标，但具备这些指标也并不能绝对预示结局不良。我们推荐治疗性低温后不能单纯依赖运动反应判定预后，应将全面神经系统检查整合到多模式预后手段中。

心脏骤停后3d内EEG广泛性背景抑制<20µV、伴广泛性癫痫样放电的爆发-抑制模式和平坦背景下周期性或癫痫样复合波被2006年AAN指南报告为不良结局的重要预后指标（FPR 3%）（C级）[3]。

近期数据显示治疗性低温后无反应性EEG背景与心脏骤停后不良结局相关。一项对29例心脏骤停患者进行的研究中，EEG背景无反应性的绝大部分患者（17/18）最终死亡（FPR 9%）[11]。最近一项包括111例接受治疗性低温患者的大型前瞻性研究证实， 无反应性EEG背景是心脏骤停后不良结局的重要预后指标（FPR 7%）[8]。我们的研究小组在一项对34例接受治疗性低温患者进行的初步研究中也说明了这一问题，无反应性EEG背景预示不良结局的FPR为0%，显示出比体温正常时皮质SSEP更高的准确性（0.88与0.69，P<0.01），因此表明早期EEG在预示良好结局方面可能优于 SSEP[12]。与SSEP相比，EEG的优势在于简便易用。一些有关治疗性低温的研究也对EEG信号进行了定量分析。95例成年患者中，抑制-爆发模式预示不良结局的FPR为0%，EEG型癫痫持续状态的FPR为4%[13]。30例成年患者中，爆发-抑制比、反应熵和状态熵预示不良结局的FPR为 19%-29%[14]。但在这些指标被常规应用于临床前尚需进一步研究。

心脏骤停后癫痫持续状态（定义为长时程周期性或节律性癫痫样放电）见于约30%的患者[13,15-18]，是不良结局的独立预后指标，表明其本身可能使结局恶化[16]。但EEG癫痫样放电模式这一预后指标（FPR 9%）[8]并不一定加剧不良结局的发生。缺氧后癫痫持续状态如果早期诊断治疗可以恢复良好，至少对于部分患者[19]。发现积极的预后指标对于指导治疗十分必要，这些指标包括脑干反射正常、反应性EEG背景以及存在SSEP皮质反应。心脏骤停后具有这些临床特征的癫痫持续状态患者（可能少于全部患者的 10%）可以获益于积极的抗癫痫治疗[19]，而有“恶性”EEG模式（爆发-抑制，无反应性/平坦背景）的惊厥患者即使治疗也不太可能恢复意识 [8,10,13,20]。

总之，几项单中心前瞻性研究的发现提供了无反应性EEG背景和EEG型癫痫持续状态作为心脏骤停后重要预后指标的有力证据。我们认为，标准 EEG比振幅整合EEG更易施行且广为普及，因此应作为“金标准”。如果主要关注的仅仅是预后，理想情况下标准EEG描记应在治疗性低温期间及其后至少 30min进行。床旁直接评估EEG反应性至关重要，借助EEG视频可以可靠地进行事后分析。治疗惊厥时最好连续描记EEG。

根据2006年AAN指南，心脏骤停后24h SSEP双侧皮质反应缺失100%预示不良结局（FPR 0%）（B级）[3]。

两项前瞻性研究评估了治疗性低温后患者的N20反应。二者均发现SSEP双侧皮质反应缺失预示不良结局，46例[9]和95例[8]患者中 FPR均为0%。后一项研究中，N20反应缺失的全部24例患者都至少有另一项不良预后指标。在另一项前瞻性研究中，SSEP双侧皮质反应缺失被证实可以预示心脏骤停后不良结局，但仅有2例接受治疗性低温的患者入选，意味着可信区间很宽[10]。最近一项主要基于引入治疗性低温前所进行研究的荟萃分析发现，SSEP的预后价值仅略好于运动反应[21]。而且，其预示不良结局的绝对可靠性近来遭受质疑[22]。双侧N20反应缺失的患者（36/112）中，1例实现完全功能性恢复，另1例第3天N20反应略微可见的患者也恢复了意识。N20反应正常的患者中46/76（61%）预后良好。虽然这项研究为回顾性且没有提供更多预后指标可以进行全面评估，但双侧N20反应缺失预示不良结局的FPR为2%，因此解读SSEP“不良”征象时应适当谨慎。

N20反应存在时SSEP的预后价值如何？最近，一项对75例接受治疗性低温患者的研究说明了这一问题。这些患者的SSEP在复苏后和诱导降温期间至少被记录了14h[23]；虽然N20反应缺失的13例患者无一清醒（FPR 0%），但仅26/62（42%）N20反应正常者结局良好，说明相较于EEG反应性，SSEP在预示良好结局方面仅具有中度预后价值[12]。认知诱发电位在这一领域或许有一定前景[24]，但还需要对接受治疗性低温的心脏骤停患者深入研究。

总之，SSEP双侧皮质反应缺失似乎依然可以准确预示心脏骤停和治疗性低温后不良结局（即使在治疗性低温期间），FPR较低。但也有研究报道一些患者的N20反应意外恢复，因此SSEP不应单独使用而应整合到多模式预后手段中。相反，SSEP预示良好结局（N20反应存在）的价值有限且似乎弱于 EEG反应性。

NSE是分子量78kD的细胞内酶，存在于神经元和源于神经外胚层的一些细胞中[25]。NSE升高正相关于缺氧后神经元损伤严重程度 [26]。2006年AAN指南提出心脏骤停后1-3d NSE峰值>33µg/L预示不良结局，唯一的一项I类研究中FPR为0%[27]（B级）[3]。但其他5项在引入治疗性低温前进行的III类研究报告了不同的不良结局临界值（20-65µg/L），FPR 0%-11%[3]。

心脏骤停和治疗性低温后1-3d NSE升高似乎仍然是缺氧后严重脑损伤的重要标志物[28]。但治疗性低温可以降低血清NSE水平，因此预后临界值可能更高[29]，预测结局的准确性下降[28]。一项对90例接受治疗性低温心脏骤停患者的单中心前瞻性研究中，第2天NSE峰值>33µg/L预示不良结局的FPR 为0%[30]。这些结果在一项包括102例患者的多中心研究中得到证实，但不良结局的临界值更低（第2天>28µg/L；FPR 0%）[31]。受试者工作特征（ROC）曲线两项研究均约为0.8。最近，一项对74例治疗性低温患者进行的单中心前瞻性研究显示，第1-3天 NSE>33µg/L预示不良结局的FPR高达29.3%[10]。值得注意的是，NSE>33µg/L的大部分患者存活且10/12结局良好。这些发现使人们开始重点关注NSE的预后能力。另一研究小组也分析了这一问题[32]。在这项具有重要意义的研究中，97例治疗性低温患者NSE预示不良结局FPR为0%时的临界值（>78µg/L）明确高于133例正常体温历史对照的临界值（>27µg/L）。作者认为目前AAN推荐的临界值并不能可靠预示心脏骤停后结局不良。

实验室分析和样本处理需要进一步说明。新型自动免疫荧光分析测定NSE更为准确，我们推荐这一方法。血小板和红细胞中也存在NSE，因此血样需谨慎处理以避免溶血产生假阳性结果。

血清中源自星形胶质细胞的S-100B升高预示不良结局，心脏骤停后第1天S-100B>0.21ng/ml这一临界值100%预示死亡 [33]和不良神经系统结局[29]。但鉴于既有研究提供的证据并不充分，2006年AAN指南并未将S-100B作为重要预后指标。

最近，两项研究表明S-100B对于心脏骤停后临床结局具有预后价值。一项包括80例患者[45例（56%）接受治疗性低温]的研究得出结论，S-100B>0.05ng/ml预示不良结局的FPR为0%[34]，而另一项研究（31例患者接受治疗性低温）中FPR为0%的S- 100B临界值为>0.18ng/ml[35]。在心脏骤停后结局的早期预测方面S-100B是否优于NSE仍存争议[31,34,35]。鉴于患者数量较少以及研究间临界值各异，S-100B的预后价值尚待进一步验证。

总之，血清NSE和S-100B是心脏骤停后神经系统受损严重程度的标志物。对血清NSE的研究比S-100B更为深入。轻度治疗性低温可以降低NSE从而影响预示不良结局的血清NSE临界值。最近几项研究显示，尽管一些接受治疗性低温的心脏骤停患者NSE>33µg/L，但远期恢复仍然良好。与2006年AAN推荐不同，血清NSE>33µg/L 并不能100%预示不良结局。因此血清NSE水平仅可作为神经系统检查和电生理检查的补充预后指标。

计算机断层扫描（CT）或弥散MRI显示弥漫性脑水肿与心脏骤停后不良结局相关，但引入治疗性低温前神经影像的预后价值尚未可知（U级）[3]。

近期的MRI相关预后研究表明，弥散加权成像（DWI）或液体衰减反转恢复（FLAIR）序列显示的皮质或皮质下病灶与心脏骤停后不良结局相关 [36-39]。MRI量化指标预后临界值的确定是通过对51例心脏骤停患者[31例（61%）接受治疗性低温]脑兴趣区的表观弥散系数（ADC，从 DWI序列中提取的量化数据）进行分析，从而获得区分优劣结局的ADC临界值。ADC降至<650×10^-6mm²/s相关于不良结局 [38]。停跳后2-5d DWI显示ADC<650×10^-6mm²/s的脑体积>10%预示结局不良（定义为植物状态或6m时死亡），FPR为0%。ADC<450×10^-6mm²/s作为临界值区分可独立生活的存活与生活需他人照料的功能障碍最为准确。与单纯神经系统检查相比，量化MRI的敏感性更高（定义为尽管有“良好”征象但仍结局不良的患者百分比）（43%与81%，P=0.02，n=32）。心脏骤停后脑损伤是相对同质的脑损伤类型、比其他类型脑病（如创伤性脑损伤、缺血/出血性脑卒中）更易于准确预测结局这一观点[4]受到上述研究发现的质疑，此类患者的脑损伤性质并非完全一致。事实上，心脏骤停后早至1.5d，昏迷患者的弥散MRI显示时间依赖性轻微皮质和皮质下结构异常[40]。缺氧昏迷后恢复意识的患者中，这种结构异常可以区分神经系统远期恢复的优劣，有助于在早期ICU治疗阶段对认知和功能障碍严重程度加以定性。

总之，初步的单中心研究表明，量化MRI在心脏骤停和治疗性低温后具有重要预后价值。考虑到最终恢复意识的心脏骤停后昏迷患者日益增多，量化MRI在预测缺氧/缺血性脑病对远期功能和认知影响方面前景广阔。今后在一领域亟待深入研究。