重复给予激素和环磷酰胺治疗百草枯中毒
Improved survival in severe paraquat poisoning with repeated pulse therapy of cyclophosphamide and steroids
Lin JL, Lin-Tan DT, Chen KH, et al. Intensive Care Med (2011) 37:1006–1013
一、研究背景
(一)百草枯中毒的危害性大
百草枯是广泛应用的一种双吡啶基的除草剂，在发达国家应用少或已被禁用，但在发展中国家，百草枯中毒是仍是急性中毒导致死亡最主要的原因，目前缺乏有效的治疗手段，尽管应用大剂量的环磷酰胺和地塞米松静脉注射14天，可提高患者生存率至75%，但缺乏对照组，其它各个研究报道也不一致，有的研究结果显示并不改善患者的预后。
(二)百草枯中毒治疗上的研究进展
近期小样本的临床研究和病例报告结果显示重复大剂量的同时给予甲强龙和环磷酰胺冲击，并延长地塞米松的治疗时间可改善患者的预后，生存率可达85.7%，对照组为31.3%。
(三)研究目的
比较1998-2001年间严重的百草枯中毒的患者接受大剂量环磷酰胺及地塞米松治疗和2002-2007年间重复接受甲强龙和环磷酰胺及延长地塞米松治疗时间的患者的预后。
二、方法学
(一)患者选择
该研究获得台湾Chang Gung Memorial Hospital伦理委员会的批准，所有入组患者签有知情同意书
服用24%的百草枯患者24小时内接受血浆及尿液中药物浓度监测，尿液二硫酸盐监测浓度>50mg/l者为重度百草枯中毒，将纳入本研究；年龄<18岁，时间超过24小时、非口服以及病情较轻的患者予以排除
(二)治疗策略
所有患者入院后进行活性碳灌胃（1g/kg加入250ml含镁的柠檬酸盐溶液中）减少百草枯的吸收，并进行两次活性炭血液灌流，每次持续8h，间隔4h
1998-2001高剂量治疗组：每天接受2mg/kg的口服环磷酰胺，每隔6h静脉注射5mg地塞米松，共持续14天。
2002-2007重复剂量组：每天接受15mg/kg环磷酰胺加入200ml5%葡萄糖静脉滴注1h，持续2天，1g/d的甲强龙加入200ml 5%的葡萄糖溶液中滴注2h，持续3天，从第4天开始，每隔6h静脉注射5mg地塞米松，直至呼吸室内空气是PaO2>80mmHg,一旦PaO2<60mmHg,将重复1g/d的甲强龙加入200ml 5%的葡萄糖溶液中滴注2h，持续3天，此外，两周以后，当外周血WBC>5000/m3，静脉注射15mg/kg的环磷酰胺每天。
定期检测 动脉血气分析、肝功能，血细胞计数和血清肌酐水平至少每周检测两次，一周拍一次胸片。
(三)检测指标
百草枯中毒的病死率，并进行死亡原因分类：MODS、肺纤维化相关的低氧血症、其他原因，患者至少随访8周。
(四)统计学分析
用SPASS15.0统计软件进行数据分析。对分类变量用t检验和卡方检验进行组间差别的统计，对非正太分布数据用U检验进行通计。将Kaplan Meier curves 和log-rank tests进行比较，来评估治疗策略与病死率之间的相关性。通过多元回归模型对相关因素进行死亡风险分析，p<0.05有统计学意义。
三、研究结果
(一)患者资料
两组患者间一般特征可比，未见明显统计学差异
(二)两种治疗策略对百草枯中毒患者预后的影响(改善预后)
(三) cox多元回归模型对患者病死率相关性的各种因素进行风险分析(重复剂量给药是保护因素)
(四) cox多元回归模型对由肺纤维化导致的严重低氧血症引起的患者死亡的各种因素进行风险分析(重复剂量给药可以减少肺纤维化导致的严重低氧血症引起的死亡风险)
(五)两组间并发症的发生率：
白细胞减少：
重复剂量治疗组：42.4%
高剂量治疗组：5.1%
P<0.001，所有患者白细胞均在两周内恢复
痤疮：
重复剂量治疗组：32%
高剂量治疗组：11.5%
P=0.009，地塞米松治疗终止后痤疮自动消退，且无需药物治疗
脱发：
重复剂量治疗组：22%
高剂量治疗组：3.8%
P=0.003，两月内自动恢复
四、讨论
(一)百草枯中毒病死率高及评估严重程度指标选择：
尤其针对尿液百草枯含量监测结果颜色呈深蓝色患者病死率>90%，但尿液检查仅为半定量监测，并不能精确评估患者的严重程度，而血浆百草枯含量及服用至检查时间间隔是评价患者严重程度的重要指标。
(二)重复剂量的抗炎治疗有利于改善患者的预后：
病死率从92%降至66%。其具体机制仍不清楚，可能与其强大抗炎作用有关，也提示百草枯中毒可能并非发生纤维化，而与肺部剧烈的炎症相关。
(三)副作用：
尽管存在粒细胞减少、脱发、痤疮等副反应，但患者反映轻微，且可自行恢复。
五、不足点
(一)血浆中百草枯水平下降迅速，1~2h的误差即可导致患者预后差别很大
(二)非随机对照研究
六、结论
重复剂量给予甲强龙和环磷酰胺及延长给予地塞米松治疗时间与高剂量给予环磷酰胺和地塞米松治疗相比，可降低重度百草枯中毒患者的病死率。
七、评论
中国是农业大国，百草枯中毒的患者数量亦日趋增多，且缺乏有效的治疗方法，病死率高。
百草枯中毒造成的脏器功能衰竭主要包括两阶段，一是早期药物快速吸收入血对肝、肾、心、肺等脏器造成的直接损伤，第二阶段则主要是药物在肺部浓集后造成的肺损伤。这主要是由氧化应激和免疫炎症反映介导。
故目前主要的治疗包括药物中毒后的治疗原则：脱离毒源、活性炭减少吸收、血液灌流促进排泄、免疫抑制药物的应用(无特异拮抗药物)、脏器支持。
本研究通过比较两种不同的免疫抑制方法，发现重复给予甲强龙和环磷酰胺及延长给予地塞米松治疗时间可明显改善患者病死率，为百草枯中毒的治疗提供了新的思路。
该研究还通过尿液检测来进行百草枯中毒严重程度的分型，但此种分型存在一些缺陷，比如肾功能受损的患者百草枯从尿液中排出受限可能导致假阴性的结果。该研究提出血浆中百草枯含量的测定可能是评价患者严重程度的较好指标，但服用此种药物的大部分是农民，首先就诊在乡镇卫生所或社区医院，医疗设施有限，难以在24h检测出患者的药物血浆浓度，这也将影响患者预后的评估。
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