β2受体激动剂在急性肺损伤治疗中的作用
Randomized, Placebo-Controlled Clinical Trial of an Aerosolized Beta-2 Agonist for Treatment of Acute Lung Injury
Am. J. Respir. Crit. Care Med. 10.1164/rccm.201012-2090OC
Blood Institute ARDS Clinical Trials Network
一、研究背景：
(一) 肺泡液体清除在急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合症(ALI/ARDS)发生发展中的重要性
ALI/ARDS患者存在广泛的血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤是，高通透性肺水肿是其主要病理生理特征。此外，实验和临床研究表明损伤肺组织的肺泡液体清除（AFC）能力受损，并且与ALI/ARDS患者高病死率相关。
(二) β2受体激动剂可以促进AFC
正常的AFC主要依赖于肺泡II型上皮细胞，特别是上皮钠离子、氯离子通道、Na，K-ATP酶等的正常功能。β2受体激动剂通过提高II型肺泡上皮细胞内cAMP含量，增加上皮表面纳离子、氯离子通道以及基底膜的Na，K-ATP酶数量，从而促进AFC。BALTI研究表明应用2受体激动剂（沙丁胺醇， 15g/kg/h iv）可以减轻ALI/ARDS患者的EVLW。
(三) 科研假设
β2受体激动剂可以加速ALI/ARDS患者肺水肿的清除，改善患者预后。
(四) 研究目的
给以ALI/ARDS患者吸入雾化的沙丁胺醇是否可以增加患者自主呼吸时间，降低患者住院病死率。
二、方法学
III期多中心RCT临床研究（ALTA）
参加的医院为ARDSnet属下的33所医院
试验从2007年8月开始，终止于2008年7月。
(一) 患者入选标准
符合ALI/ARDS诊断标准的有创机械通气患者。
(二) 患者排除标准
年龄<13岁
ALI/ARDS发病时间>48h
中重度COPD患者或者神经肌肉疾病患者
孕妇
烧伤、终末期疾病患者（预期生存时间<6month）、最近5年内进行了骨髓移植治疗、严重的慢性肝病患者和肺泡出血患者。
慢性心衰患者、30天内有急性心肌梗死患者、基础心率大于85%的最大预期值患者
应用高频通气患者
有沙丁胺醇禁忌症患者
(三) 治疗方案
患者入组后即给予沙丁胺醇 (5.0mg)或者生理盐水雾化吸入
疗程：q4h ×10day ，或者脱机拔管后24h（如果机械通气时间<10d）
剂量调整：治疗期间如果患者心率反复超过预制上限，沙丁胺醇或者生理盐水减至半量，或者最终停用。
(四) 研究终点
主要研究终点：28天内的自主呼吸时间（VFDs）
次要研究终点：60天和90天住院病死率
非ICU住院时间和无器官衰竭时间
(五) 机械通气和血流动力学管理
基于以往ARDSnet研究的简化小潮气量和限制性液体血流动力学管理方案。
(六) 血浆测定指标
为了评价沙丁胺醇吸入是否有效达到肺组织，测定了前100患者单次用药结束15min内血浆沙丁胺醇浓度。
为了评价内源性儿茶酚胺浓度，测定了前100名患者第一次用药前和入组后第一天血浆肾上腺素浓度。
为了评价沙丁胺醇对于炎症反应的作用，测定了入组前和入组后第三天血浆IL-6和IL-8浓度。
(七) 统计学分析
样本量：1000名患者（预期增加2.25天的VDFs，假定SD= 10.5天，统计学效能90.7%）
期间独立的数据和安全委员会（DSMB）组织4次中期分析
三、研究结果
在入组282名患者之后，DSMB进行了第2次中期分析。
由于沙丁胺醇吸入组的VDFs降低超过了预制的无效临界值，DSMB决定终止试验。
(一) 实验流程图
入组患者仅占筛查患者的10%。
沙丁胺醇组152名患者；对照组130名患者。
(二) 患者基本情况比较
多数患者为肺源性ARDS（误吸和肺炎）。患者整体病情较重，休克患者比例达到44%，APACH III 平均分大于90。68%的患者属于ARDS，结合患者基础状态的PEEP、Pplat、OI数据，患者ARDS病情严重程度属于中度。两组患者基础状态基本无明显差异，沙丁胺醇吸入组的患者应用血管活血药的比例较高。
(三) 主要研究结果
VDFs以及60天/90天病死率，两组均无统计学差异，但是沙丁胺醇吸入组有增加趋势()。沙丁胺醇吸入组的非ICU住院时间显著缩短。
(四) 亚组分析
(1) ARDS患者
全部患者中ARDS占68%。两组患者主要和次要研究终点无统计学差异。
(2) 基础存在休克患者
44%患者基础存在休克。
沙丁胺醇吸入组的非ICU住院时间显著缩短，其余研究终点无统计学差异。
(五) 血浆炎症介质
基础状态和入组后第三天，两组患者血浆IL-6和IL-8水平无显著差异。
(六) 血浆肾上腺素水平
基础状态下，沙丁胺醇吸入组血浆肾上腺素水平较高。而入组后第一天，两组间肾上腺素水平没有统计学差异。患者血浆肾上腺素水平多数低于10-9M，此浓度不会加速AFC。
(七) 副作用
沙丁胺醇吸入组患者治疗后15min内最大心率变化显著高于对照组（12.5 beats/min in salbuterol group VS 10.4 beats/min in placebo group, p=0.0145）。两组患者新发房颤比例无统计学差异(10% in each group)。由于心动过速终止治疗的患者比例，两组无统计学差异（8% in salbuterol group VS 3% in placebo group， p=0.08）。两组总体的副作用事件无统计学差异（58 events in salbuterol group VS 41 events in placebo grou，p=0.13）。两组完全终止治疗的患者数无差异（6 pts in salbuterol group VS 7 pts in placebo group）
四、讨论
(一) 对于主要研究结果的统计学分析
由于沙丁胺醇吸入组患者VDFs的增加超过了预设的试验无效临界值，同时住院病死率有增加趋势、调整后的60天住院病死率的95%可信区间差异明显，试验提前终止。目前还不能完全排除β2受体激动剂对于ALI/ARDS患者有益作用（即发生II类统计学错误，假阴性的试验结果），也不能确定其对患者有危害。
(二) 副作用方面
虽然沙丁胺醇吸入组治疗后心率中度增快，但是在没有房颤或者室性心律失常等严重的副作用没有明显增加。目前还不能排除β2受体激动剂对于ALI/ARDS患者存在潜在的未被识别的副作用。
(三) 试验失败的原因分析
(1) 达到水肿肺泡的沙丁胺醇剂量可能不足
虽然试验应用较大剂量的沙丁胺醇吸入（5mg q4h），但是药物仍然可能分布于非水肿的肺泡，而非存在损伤的水肿肺泡。
(2) 损伤的肺泡上皮细胞对于β2受体激动剂失去反应性
ALI/ARDS患者由于广泛的肺泡上皮细胞坏死、凋亡，同时损伤肺泡上皮细胞修复需要时间，从而使得其对2受体激动剂的反应明显下降。
(3) β2肾上腺素受体数量下调
在沙丁胺醇吸入治疗期间，患者肺泡上皮细胞的2肾上腺素受体数量可能下调，从而降低2受体激动剂的疗效。
(4) β2肾上腺素受体遗传性变异
对于哮喘或者感染性休克患者，2肾上腺素受体基因多态性影响患者对于治疗的反应和预后。
(5) 肺保护性通气和限制性液体管理
两者均可以增加ALI/ARDS患者的VDFs，从而使得试验获得阳性结果的可能性降低。作者认为目前尚不能因为ALTA研究结果对β2肾上腺素激动剂在ALI/ARDS患者中的治疗作用下最终的结论。ALTA研究失败的主要原因可能是吸入途径导致到达水肿肺泡的沙丁胺醇浓度达不到有效的治疗浓度。
五、结论
β2受体激动剂并不能改善ALI/ARDS患者的临床预后（VDFs和住院病死率）。
对于ALI/ARDS患者不推荐常规应用β2受体激动剂。
六、评论
(1) ALTA研究和同样提前终止的BALTI-2研究均提示β2受体激动剂并不能降低ALI/ARDS住院或者28天病死率。
(2) 由于BALTI-2研究纳入的均是ARDS患者，同时ALTA研究68%的患者为ARDS，因而试验失败的重要原因可能是患者大量损伤的肺泡上皮细胞使得β2受体激动剂失去作用，因而对于ALI患者或者对于潜在发生ALI/ARDS的高危患者，β2受体激动剂是否具有更好的治疗/预防作用，需要进一步研究。
(3) 对于哮喘和感染性休克，β2肾上腺素受体基因多态性对于治疗的反应性有着重要的作用。因而，受体基因多态性也可能是研究失败的原因之一。
(4) 既往研究表明，ALI患者中沙丁胺醇吸入（2.5-5mg q4h）时，肺泡水肿液的沙丁胺醇浓度可以达到有效的治疗浓度，对于ARDS患者是否可以达到相似的浓度，需要进一步研究。但是BALTI-2研究采用持续静脉输注的方法同样不能降低ARDS患者病死率，因而由于肺泡水肿液体的沙丁胺醇浓度达不到有效治疗浓度导致治疗失败的可能性较低。
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