本周的《Intensive care medicine》提前发表了印度学者Karnad DP等人的多中心、前瞻、随机对照双盲的研究报告：严重脓毒症患者静脉输注乌司他丁的多中心随机对照研究（Intravenous administration of ulinastatin (human urinary trypsin inhibitor) in severe sepsis: a multicenter randomized controlled study. Intensive Care Med. 2014，Apr 16），我觉得有必要说一说我对乌司他丁临床应用的一些看法。

先从上述研究说起，作者们纳入了114例严重脓毒症患者（乌司他丁组55人，按照20万U/次，bid静点，用药时间5天或以上；安慰机组59人），平均APACHE I评分13.4±4.4，接近半数的患者为机械通气或应用血管活性药物，35%的患者存在多脏衰。结果发现，在校正的治疗意向（ITT）分析中，乌司他丁组的28天病死率显著低于安慰剂组（7.3 % vs.20.3% ，p = 0.045）。多变量分析中，乌司他丁治疗也是28天病死率降低的独立危险因素（OR，0.26，CI：0.07–0.95；p = 0.042 ）。不过若是未校正ITT，则两组的病死率未达到显著差异（10.2 % vs. 20.6 %，p = 0.11）。研究还发现乌司他丁组新发脏器衰竭、非机械通气天数预计住院时间都明显优于安慰剂组。同时研究也未发现乌司他丁相关的副作用。

对于这么一项有“亮点”的研究，我们应该怎么看待？

首先，我觉得研究最大的贡献就是再次提供了对严重脓毒症患者采取“免疫调理”治疗的依据。去年发表于《Critical care》的在国内开展的多中心的ETASS研究中，中山医科大学的作者们就发现另一种具有免疫调理的药物胸腺素α-1可降低严重脓毒症患者的28天全因病死率（26.0% vs. 35.0%， RR 0.74；95%CI：0.54-1.02，p=0.049）——这是多年以来为数不多的几项阳性研究报告！此次印度学者究也有了阳性的结论，而且神奇的是两项研究均没有发现治疗药物有明显的负作用。再结合已经退市的活性蛋白C，实际明眼人已能看出这些“治疗成功”的药物都是围绕炎性因子调控进行的。

其次，乌司他丁究竟是何方神圣？这种日本科学家发现，“中国海归”工厂化生产（据说目前工厂又被日本药企收购）的非特异性蛋白酶抑制剂在祖国各地均有“大量”应用，因此相关的中文文献和研究报告几乎是随手可寻。其具体药理作用包括对多种蛋白水解酶的抑制作用、稳定溶酶体膜、抑制溶酶体酶释放、抑制心肌抑制因子（MDF）产生、清除氧自由基及抑制炎症介质释放的作用，因此被广泛应用于急性胰腺炎、休克、抗手术打击、体外循环、肿瘤化疗和ALI的治疗中，表现出显著的脏器保护作用。与上述印度研究不同，国内乌司他丁应用的一个显著特点就是“大剂量”使用：仅仅使用google，按照“大剂量乌司他丁”就能搜索到相当多的文献报道，其中常见的用法是60万u-500万u/次。当然也有更大量的报道，具体可以参见世界图书出版公司《急危重病例救治与分析》中的部分病例报道，可达1200万u/次甚至更高，并成功救治患者。我个人的经验也是由上述病例介绍获得的，在实际应用中乌司他丁500万u/的单日用法确实改善了部分（注意是部分！）难治性感染性休克患者的血流动力学指标，这些患者的血管活性药物的确快速下调直至停用。由此可见乌司他丁的真实效果和潜在机制可能还远未探查明确——尽管我们必须承认这种超适应征的用法是需要审慎对待和持续质疑的——但这并不意味着我们要无视这种实际发生的现象和效果，真正需要深入研究的可能就在此处，也许就是未来严重脓毒症、感染性休克的新的治疗选择。

其三，印度的这项研究还是单薄了很多。由上面的描述转而仔细品读印度报道，就会发现，作者既未进行亚组分析（与病例少有关），不能说明哪些亚组患者（例如感染性休克）可能受益；也未提供该药物对血流动力学的影响或者血管活性药物使用影响（比如剂量、给药时间或者撤药速度）的数据，而仅仅出现新发脏器衰竭、非机械通气天数预计住院时间等指标的改善，这是我觉得本文欠缺说服力的所在。

其四，值得关注的还有乌司他丁副作用的问题。尽管常规剂量使用的副作用可能不明显，但是大剂量、尤其超大剂量使用很可能导致副作用显著增加。乌司他丁最常见的副作用是白细胞下降和肝功变化，这两项却是重症患者最常见的临床特点，因此很可能掩盖乌司他丁副作用，这也是临床需要细微观察之处。

总之，一篇有关乌司他丁的小型多中心研究引出了一个话题。见微知著，无论乌司他丁的支持者还是反对者，从中立角度来看，这种药物真实的量效关系、涉及机制以及潜在副作用可能都还需要继续深入的研究，尤其是当前严重脓毒症、感染性休克的治疗手段不足的大背景下，面对阳性的结论，我们是不是应该再做点什么呢？