Pro/con debate: continuous versus intermittent dialysis for acute kidney injury:

a never-ending story yet approaching the finish?

Vanholder R, Van Biesen W, Hoste E, Lameire N.

Critical Care 2011 Jan 28;15(1):204.

 

大连市中心医院 苏晓蕾译 杨荣利校

 

    摘要：对于急性肾损伤的肾脏替代治疗，应采取持续的方式还是间断的方式，多项对照试验及Meta分析研究均进行了阐述。由于能够更平稳的清除多余的液体，持续肾脏替代治疗（CRRT）在理论上占有优势，但目前几项关于预后的研究结果并没有证明它的效果高于间断肾脏替代治疗（IRRT）。现有的文献均围绕以下问题展开：不同的疗法有什么优势？哪些特殊的人群会从指定的治疗方式中受益？尽管CRRT被认为有几方面优势，特别是血流动力学稳定、允许更充分的脱水、肾脏功能恢复更好、清除较大分子量的代谢产物更加有效。但在对照试验中，这些都无法被充分证明。可以确定的是，在合并急性肝、肾损伤和急性脑损伤患者中，其耐受性更好。IRRT则更加具有可行性、灵活性，而且经济；允许医生进行间断抗凝治疗，从而使出血的风险降至最低；同时IRRT在危及生命的紧急情况下，可以更加快速有效的清除小分子溶质，如钾等。持续低效每日透析是以上两种方式的结合，具有它们共同的优势。

    在肾脏病学中，没有几个主题像急性肾损伤的体外肾脏替代那样，有如此多的RCT、Meta分析和综述。自从上世纪40年代初Kolff 在肾衰患者中应用透析治疗起，间断肾脏替代治疗（IRRT）便成为帮助患者肾功能恢复的重要手段；起初因为溶质清除效率比较低下，治疗时间相对较长；随着技术的进步，治疗时间越来越短。上世纪80年代，Kramer和他的同伴对IRRT进行了变动，开始应用持续肾脏替代治疗（CRRT），可以每天24小时进行血液净化治疗。

    CRRT在起始时，并没有泵和独有的技术支持（CAVH）。这种方式导致治疗效率低下，很快带有血泵的机器问世了，随后便有了CVVH。在IRRT中，溶质的清除主要依靠弥散，即溶质有高浓度一侧转移至低浓度一侧；CRRT中溶质的清除主要靠对流，即含有溶质的液体通过膜上的孔被清除，之后由置换液进行补充。随着时间的推移，CRRT设备上出现了更多的泵，可以在对流清除的同时进行弥散清除；与此同时IRRT也开始应用对流清除。本世纪初，出现了持续低效每日透析（SLEDD），同时具有CRRT和IRRT的特点，它通过IRRT的方式进行，但较IRRT减少血流速度和透析液流速，同时延长治疗时间。在这里，低效并不十分恰当，有时这种方式也被称为延长间断肾脏替代治疗，

    在目前的文献中，很难为SLEDD下一个正式的定义。事实上，SLEDD的优点是它的灵活性，包括治疗的时间和强度。最新的文献中，SLEDD指的是用传统血液透析机进行的，较常规透析时间更长的血液透析治疗（通常≥5小时）。

    很久以前，就出现了这样的问题，IRRT和CRRT那个可以更好的改善患者的预后？普遍的理解是，CRRT由于治疗时间长，将会带来更好的预后。然而至少有7项RCT和3项Meta分析的结论，认为CRRT和IRRT间没有明显的差别。多数Meta分析的结果，相对危险度为0.99。

    一些作者指出这些RCT实验及设计缺陷。偏移一部分是逻辑性的，另一部分偏移则与所应用治疗策略本身的局限性有关，例如：无法提供足够的设备，从而无法对患者进行持续的观察，或者无法达到预定的治疗剂量。在决定患者是该应用CRRT还是IRRT的决策中，逻辑偏移的因素也不容小视。另外还有一些与研究设计、实施以及发表相关的偏移。

    尽管两种治疗方式对预后影响的差别尚未被确认，目前可以认为某些特定的人群会从特定的治疗方式中获得更大的益处。在下文中，CRRT和IRRT的优缺点将会被一一回顾。

    值得注意的是，所有这些不同的治疗方法，不应被认为是不相容的，而应被视为一种变动。要根据当时的实际情况和患者代谢及液体平衡的需要，选择相应的治疗方式。

    理论上，CRRT较IRRT有一些优势：血流动力学稳定，允许更充分的脱水；肾脏功能恢复更好；更有效清除较大分子量的代谢产物。但在临床对照实验中，这些优势并没有一直体现。

 

    一些对照试验并没有证明CRRT有更好的血流动力学稳定性。在2007年Cochrane上发表的一篇Meta分析中，认为CRRT和IRRT在血流动力学参数中明显存在差别的只有动脉血压一项（CRRT较高）；在低血压事件上，二者无差别。另一篇系统综述则认为二者没有明显差别。第三篇综述认为CRRT血流动力学更加稳定。这篇综述基于四项研究，其主要的数据来源于Augustine等人的研究：认为CRRT和IRRT有明显的差异，其中CRRT患者在治疗前后动脉压的差别仅有2.6mmHg。

    总的说来，即使CRRT血流动力学更加稳定，在生存率上二者并没有差异。数据显示，CRRT时血流动力学更稳定可能是由于热量丢失和体温下降改善了静脉回流和血压。如果在IRRT中将透析液制冷也可达到同样的效果，目前该技术已经在长期透析及急性肾损伤患者中应用。

有一个问题可能对这些RCT的结果产生影响，那就是对于一些严重血流动力学异常的患者，由于担心会对其血流动力学影响更大，直接进行CRRT而未随机应用IRRT治疗，致使CRRT和IRRT的差别被缩小。

    一项RCT的结论是CRRT可以使液体负平衡更多；而在另一项RCT中，并没有相同的结论。

    回顾以上所有的不确定性和CRRT在生理学上的特征，液体容量负荷过重的患者可能从CRRT或SLEDD中获得更大的益处。同时CRRT可能使患者有更多的机会输入足量的静脉营养，但还没有前瞻性的实验证实。

 

    保持血流动力学稳定的一个最大的潜在益处是对肾脏功能的恢复有积极的作用。根据一些研究，急性肾损伤时，自身调节能力丧失，任何低血压事件都能减少肾小球灌注，导致局部缺血和肾功能恢复延迟。比如IRRT可能导致更多低血压状况，因此在理论上可能导致肾脏功能恢复缓慢和无法恢复，需长期依赖透析，并且同样影响其他器官的灌注，如心脏等。不过，所有的对照试验和Meta分析均没能证明CRRT在此方面更有优势。另外三项观察性队列结果，建议慢性肾脏病5期患者应用CRRT较透析更好。但这些非对照研究结果尚不足以令人信服。

 

    尽管血流速度和透析液速度在一定程度上较常规治疗减慢，长时间透析仍可以更好的清除溶质，特别是血浆外溶质的清除。与此相似，研究表明低流速治疗策略可以更有效的清除溶质。

    一项数学研究比较CRRT和IRRT清除小分子溶质尿素氮的能力。在CRRT中，无论患者体重多大，都可以通过增加置换液量至每日45L，使尿素氮水平下降到最低的阈值。IRRT中，在每日治疗时间小于4小时，血流速度200ml/min的前提下，如果患者体重超过90公斤，就很难达到这个最低的阈值（血清尿素氮60mg/dl）。需要注意的是，这个比较是在高通量CRRT和受限的IRRT（治疗时间不超过4小时，中等血流速度）之间进行的。事实上，通过延长时间和增加血流速度，IRRT可轻易的达到治疗目标。

    临床上，对小分子物质清除能力的比较很少。其中一项研究结果为：每日的肌酐及尿素氮水平在CRRT时较低；另一项研究则是尿素氮的清除和浓度在二者之间无差别；还有一项的结果为：CRRT中肌酐的水平较低，而尿素氮水平在CRRT和IRRT中没有差别。

    临床上，对于那些全身状态极差，伴有炎症反应的患者，清除细胞因子相对于清除尿素氮和肌酐更加有意义。至少有两项研究证实，通过膜的吸附和透过膜的清除，CRRT可以清除细胞因子。在一项试验中，超滤液中监测到TNF-α，但是血清中的浓度并没有明显的下降，这个现象在其他的一些细胞因子和细胞因子受体中同样存在。另一项研究发现，一旦膜的吸附达到饱和，清除细胞因子的能力迅速下降，并且在清除炎症介质的同时，抗炎物质也被一同清除。这种无选择性的清除使抗炎的细胞因子如IL-4、IL-10和IL-18也被清除。另外，由于细胞因子清除主要通过膜的吸附完成，而膜的吸附能力有限，这就要求频繁的更换滤器，增加了花费，同时也影响了治疗的连续性。需要注意的是，如果应用大孔径的膜（又称作高通量膜），IRRT和SLEDD也可以清除细胞因子和大分子物质。

    目前，在常规治疗水平上增加溶质的清除是否会带来益处仍被质疑。至少两项多中心研究和一项Meta分析没能证明在在常规清除水平上增加清除能改善生存率。可能的原因为高强度的清除有其弊端，如同时增加药物的清除，降低血中药物的浓度，或严重的电解质紊乱。

    影响CRRT清除的原因还有一个，即治疗的过程常常被打断：比如滤器血栓形成，在CRRT中比IRRT更常见。CRRT治疗平均每日进行19.5小时，在个别患者仅有13.4小时。

 

    尽管已有研究结果之间存在矛盾，但可以确定的是，对于那些严重容量负荷过重的患者，CRRT可以为他们带来更大的益处。另一些能够从CRRT中获得更多益处的患者有急性肾损伤合并肝损伤；急性脑损伤。

 

    腹膜透析对血流动力学极不稳定和极其虚弱的患者、有出血风险的患者、儿童（特别是心外科术后出现急性肾损伤的新生儿和小儿；溶血尿毒综合症的患儿）来说是特别有帮助的。但在急性肾损伤中，腹膜透析是一个常常被忽略的持续治疗方式。需要注意的是，迄今为止，仅有两项RCT对急性肾损伤中应用腹膜透析和血液透析的效果进行了比较。在越南的一项有关感染患者的研究中，持续血液滤过效果较腹膜透析更好（但其应用的腹膜透析技术与目前的技术没有可比性）。另一项研究则认为两者之间没有差别。目前认为腹膜透析方法无法达到令人满意的溶质清除率。

 

    从上文中，我们可以看出，没有几个临床对照实验的结果认为CRRT比IRRT更好，反之亦然。除一些特殊的情况外，对于那些普通的急性肾损伤病人，不管应用CRRT、IRRT还是介于二者之间的SLEDD，临床上都是有效的。

一提到IRRT的优势，很容易想到它的实用性，比如操作相对简单、价格便宜，而且为特定的人群带来益处。下面就将讨论IRRT的优势：应用的可行性和灵活性；经济性；减少出血并发症；紧急危及生命的情况下清除小分子溶质。

 

    IRRT使用的设备与长期间断血液透析应用的设备相同。当急性肾损伤的患者出现不可预知和威胁生命的情况需要透析时，IRRT更加灵活，而且同一台机器在同一天可以为几名患者治疗；相反的，CRRT机器只能为一名患者服务。在不降低治疗频率和治疗时间的基础上，IRRT能给患者留出一定的空闲时间，在这些空闲时间里患者可以不用进行透析治疗，而这样也就有更多的时间为患者进行护理及其他治疗。此外，这些空闲时间也可以为患者在透析治疗之外提供更多的机会进行运动；相反的，持续的治疗方式使患者运动相对减少，可能导致严重的肌肉废用并且增加院内获得性呼吸道感染的风险。

    IRRT还有另外一个优势：如果需要，治疗的时间可以延长；如果患者的状态改善，可提高治疗效率来缩短治疗时间。与之相反，CRRT却无法通过增加治疗强度来缩短治疗时间。

 

    在临床治疗方案的决策中，经济因素被越来越多的考虑。仅仅从以上的数据中，很难得到一个明确的答案。

    在最初的临床研究中，花费多少不是主要的研究目的，因此几乎没有关于治疗费用差异方面的研究。近期，出现了几项专门针对费用的研究。这些研究中，大部分是单中心的，少数是几个中心的，结论均为IRRT比CRRT花费更少。当然，这种单中心研究会存在偏倚。最近，有一项针对肾脏支持治疗的跨大洲、多中心、多民族分析，计算了在ICU中的花费，同时收集了不同地区不同肾脏替代治疗的费用。平均的费用是：CRRT较IRRT每日多花费289.6美元，主要因为置换液的增加和体外管路的费用；如果置换量减少到25ml/kg/min，每日费用的差异是67.2美元。尽管应用IRRT时，平均的护理费用略高，总的费用仍是CRRT较高，而且不管在那个大洲，IRRT管路及透析、置换液的花费均较CRRT低。

    综上所述，所有的研究结果均认为IRRT在价格上更有优势。这里需要注意的是，前面提到的针对肾脏支持治疗的跨大洲、多中心、多民族的分析研究是基于医疗中心基础上，而非基于患者基础上。因此需对患者-患者之间实际花费做更深入的研究。

 

    由于血液与滤器持续接触，CRRT需要24小时抗凝，增加了出血的风险，尤其是那些受外伤、近期手术和患可能导致出血的内科疾病的患者。这个缺陷可以通过局部枸橼酸抗凝弥补，但这项技术需要有经验的操作者，任何错误或是设备的故障都会导致非常严重的后果，比如危及生命的低钙血症。在有技术及经验的病房，应用枸橼酸抗凝可能更加有益。由于枸橼酸有很高的弥散清除率，在IRRT比在CRRT中应用更加简单，危险更小。

    在大型RCT中，CRRT组中出血并发症更加常见，这是使CRRT与 IRRT差异缩小的重要原因。IRRT中，可以使用最少量的抗凝剂，甚至不应用，而且无需24小时持续抗凝。Kumar等人发现，IRRT与CRRT相比，患者应用更少的抗凝剂，甚至一大部分患者根本不需要抗凝。而且即使采取不间断的抗凝，CRRT滤器也比IRRT滤器更容易形成血栓。

 

    大多数情况下，需要根据患者的实际情况决定应该采用CRRT还是IRRT。在危及生命的情况下，由于IRRT有更快的血流速度和透析液流速，使单位时间内的溶质清除率更高，清除小分子水溶性物质的效率明显高于CRRT。在严重高钾血症时，特别是急性肾损伤的起始阶段以及横纹肌溶解症中，IRRT的作用更加显著。因此IRRT被广泛应用在重大灾难患者的抢救中。此外，患肿瘤溶解综合征和某些中毒的患者，会从IRRT快速清除溶质中受益。

 

    对以下患者，IRRT是有效的治疗方法：有出血或有出血风险，包括近期接受过手术的患者，高钾血症和横纹肌溶解的紧急治疗。在全球的ICU中，临床治疗中对IRRT或CRRT并没有明显的偏爱，但IRRT由于实用、灵活和经济，目前更受欢迎。

 

    结论---倾向缓慢延长每日透析

    CRRT和IRRT在临床上都被很好的接受，由此可以推断介于者两者之间的治疗方法也可以被很好的应用。

    SLEDD是一种融合CRRT、IRRT优点的治疗手段：它延长了治疗时间，同时又有治疗间歇，利用普通血液透析机实现，与早年Kolff的方法相似，但增加了高科技含量。这种治疗的主要优势：系统有很高的灵活性，比CRRT花费低，更少应用、甚至不应用抗凝剂。

    对SLEDD和CRRT的配对研究结果显示：二者在充分脱水的指数上和血流动力学反应上相似。一项对16名患者的研究显示，SLEDD酸中毒较CRRT略高，动脉压略低，但结果是在治疗仅仅开始2小时时测量的。需要注意的是，SLEDD中血压的下降并不明显，只有8mmHg。应用 Genius batch 透析系统（Fresenius Medical Care，Germany）时，透析液在治疗起始时被加热，然后缓慢降温，对血流动力学有更加积极的作用。SLEDD的灵活性体现在持续的时间和治疗的强度上：血流速度、透析液速度、超滤率都可以根据患者的实际需要调整；而CRRT由于技术的限制，最大的治疗剂量是有限的。因此SLEDD可以应用同一台机器实现低效、长时间治疗和高效、短时间治疗两种模式。

    由于透析充分，与IRRT相比，SLEDD能够清除更多的药物。因此常规剂量药物可能不合适，特别是抗生素。如果条件允许，应当监测血药浓度，并调整剂量，这与CRRT相似。

    以上的这些结论都是从IRRT和CRRT的比较中延伸而来，因为SLEED是介于这两者之间的治疗方式。目前尚缺乏SLEDD的预后对照研究，但在对退伍军人队列研究中，间接证实SLEDD与IRRT及CRRT的预后相似。进一步的研究结果仍需等待。由于ICU患者的异质性以及已有经验的影响，短时间内可能无法得到一个最终的结论。

 

    综上所述，对ICU急性肾损伤的患者，CRRT和IRRT是同样有效的；某些特殊人群，可能从特定的治疗方式中受益更多。目前倾向于CRRT的文献，认为CRRT具有潜在的、虽未被证实优势。在严重容量负荷过重的患者，可以清除更多的液体；，适用于血流动力学严重不稳定的患者；在合并急性肝、肾损伤和急性脑损伤中，其耐受性更好。IRRT则更加具有可行性、灵活性，而且经济；允许医生进行间断或应用抗凝治疗，从而使出血的风险降至最低；同时IRRT在危及生命的紧急情况下，可以更加快速、有效的清除小分子溶质。SLEDD是以上两种方式的结合，具有它们共同的优势。所有这些不同的治疗方法，不应被认为是不相容的，而应被视为一种变动。要根据当时的实际情况和患者代谢及液体平衡的需要，选择相应的治疗方式。通过以上的总结，认为SLEDD可根据患者的个体情况，提供最灵活的治疗模式。