前瞻性FINNAKI研究：液体超负荷可增加重症肾脏替代治疗患者的90天死亡风险。

Nisula S, Kaukonen KM, Vaara ST, Korhonen AM, Poukkanen M, Karlsson S, Haapio M, Inkinen O, Parviainen I, Suojaranta-Ylinen R, Laurila JJ,Tenhunen J, Reinikainen M, Ala-Kokko T, Ruokonen E, Kuitunen A, Pettilä V; FINNAKI Study Group.

房霞 译；于凯江 校

摘要

前言：液体超负荷可能增加重症急性肾损伤（AKI）患者的死亡风险，无论其是否接受肾脏替代治疗（RRT）。有关肾脏替代治疗前的液体负荷量与死亡率之间关系的研究较少，本研究旨在探索肾脏替代治疗前的液体负荷量与90天死亡率之间的相关性。

方法：在芬兰开展了一项为期5个月的前瞻性、多中心、临床观查性队列研究，共有17家医院的ICU参加。收集数据如下：患者的临床特征、肾脏替代治疗的时间，RRT开始时的参数。我们研究了肾脏替代治疗开始时的参数（包括液体超负荷：定义为液体负荷量超过基础体重的10%）与90天死亡率之间的相关性。

结果：共有296例接受肾脏替代治疗的重症患者纳入本研究。有283例完整的收集了患者的液体平衡资料，其中76%的患者存在液体超负荷。从入ICU到接受肾脏替代治疗的中位数时间（四分位距）为14（3.3-41.5）小时。总体90天死亡率为116/296（39.2%，95%可信区间：（38.6-39.8%）。RRT和非RRT患者的90天死亡率分别为45/76（59.2%）、65/207（31.4%），p<0.001。Logistic回归分析显示，在校正了疾病严重程度、RRT开始时间、RRT初始模式和脓毒症后，液体超负荷与患者90天死亡率升高（优势比为2.6）呈正相关。RRT治疗90天后，在168例生存者中有34（18.9%，95%CI为13.2-24.6%）例仍然需要RRT治疗。

结论：RRT治疗前液体超负荷患者90天死亡率是无液体超负荷患者的2倍。即使经过参数校正，液体超负荷也与患者90天死亡率升高相关。

前言

ICU中4%-8%的AKI患者接受了肾脏替代治疗。据报道，这些严重疾病患者的预后很差，90天死亡率在45%-74%之间。尽管一些研究表明越早进行RRT越好，但开始RRT治疗的最佳时间并不明确。液体平衡作为时间参数的重要性已凸显出来。在儿科ICU患者中已证实RRT前液体负荷越重死亡率越高。在成人患者中，从入ICU到开始RRT后患者每日液体超负荷与死亡率升高有关。一项回顾性队列分析表明，在肾病专家会诊前液体大量积聚和RRT开始时体重增加均与死亡率升高有关。

目前尚无关于从入ICU到开始RRT治疗的液体平衡方面的研究。因此，本研究目的是评价成人重症患者开始RRT时的因素（尤其液体超负荷）与90天死亡率之间的关系。

材料和方法

患者

我们开展了一项前瞻性、观察性队列研究，即FINNAKI研究，本研究从2011年9月1日开始到2012年2月1日结束，共有17家芬兰医院的ICU参加。这些ICU覆盖了85%的芬兰成年人口。赫尔基辛和乌西马地区医院的外科学伦理委员会批准了这项实验设计，纳入本研究的患者需征得患者同意，尽可能由患者本人或其授权代理人签字。芬兰国立卫生研究院批准同意，在不能得到死亡患者知情同意的情况下，可以从医疗文件中搜集数据。

纳入本研究的成人患者包括急诊ICU患者，或术后预期在ICU治疗超过24小时的患者。并排除以下情况：1）行慢性透析治疗的终末期肾病者（ESRD）；2）在入ICU以前已经接受RRT治疗并纳入FINNAKI研究者；3）非长期居住于芬兰或言语沟通障碍者；4）间歇性护理者。此外，还需排除因中毒或非肾脏疾病而行血浆置换者。为了分析液体负荷量，我们排除了液体量资料不完整者。由临床医生决定是否开始RRT以及RRT的模式。

数据收集

我们收集患者的临床特征、实验室检查结果、SOFA评分和SAPSⅡ评分、APACHE Ⅲ评分以及患者的基础体重。这些数据由芬兰ICU协会数据库的电子病历提供。数据包括患者的慢性疾病史，基础肌酐值（入ICU1年前的最后1次肌酐值）和入ICU前的治疗情况。通过计算电子病历中患者的液体入量（包括：液体复苏，血制品，药物输注，肠内和肠外营养）和液体丢失量[尿量，出血量，引流管和鼻肠管的引流量，不感蒸发量（体温正常者为1000mL，发热者不感蒸发增加）]之差来计算患者每日的液体平衡情况。我们记录患者入ICU后前5天的每日液体平衡情况，以及接受RRT后前5天的液体负荷情况。行RRT前5天每天记录数据，以后每2周记录1次。每日记录RRT置换液流量，稀释模式，透析液流量和血流速。根据公式计算CRRT剂量（mL/kg/hr），并将患者的死亡率、血流速、稀释模式、血细胞比容、置换和透析液流量以及患者体重考虑在内。我们记录了患者的住院死亡率，入ICU时间长短和总住院时间，90天后对RRT的需求情况。从芬兰民事登记处我们得到了患者从入ICU到治疗90天时的资料。

阐述

我们计算从入ICU到开始行RRT(包括治疗当天)全部的液体负荷量，并定义液体负荷量百分比为液体负荷量（L）/患者基础体重×100%。以液体负荷量超过10%定义为液体超负荷。根据美国危重病急救医学胸科医师分会的定义来评定脓毒症。以及判定患者治疗90天后是否还需RRT治疗。

统计学方法

数据采用总数、百分比或中位数与四分位距（四分位，25^th-75^th百分位数）来进行统计学处理。应用Fisher精确检验进行比例统计，Mann-Whitney U检验比较连续数据，以及计算主要数据的95%可信区间（CI）。应用逻辑回归分析与90天死亡率有关的因素。应用逐级排除方法，显著性水平设定为<0.05,>0.10者排除。本研究采用了如下参数：年龄，去除年龄因素的SAPS Ⅱ评分，RRT开始时的非肾脏SOFA评分，从入ICU到开始RRT的时间（天数），RRT初始模式（持续性或间歇性），乳酸值（mmol/L），BE值（mmol/L），RRT开始时血清肌酐值（umol/L），RRT当天累计尿量，开始RRT前（包括入ICU前48小时及入ICU后）的胶体使用情况，入ICU时是否存在严重脓毒症（是/否）和RRT开始时液体负荷量（%）。一开始将液体超负荷（液体负荷量>10%）作为所有研究个体的绝对变量。研究不同液体负荷（%）个体间以及与下列参数间的潜在联系：1）去除年龄因素的SAPS Ⅱ评分，2）RRT治疗天数，3）严重脓毒症的存在，4）RRT前肌酐值，5）RRT时尿量。应用Hosmer-Lemeshow 检验计算拟合优度、患者临床特征曲线下面积（AUC）和校正分类率。应用Kaplan-Meier曲线检验90天生存率，应用对数秩检验比较RRT时液体超负荷患者和无液体超负荷患者间90天生存率的差异。我们设定显著性差异为双向p<0.05，未校正多重比较。在逻辑回归分析中，设定显著性差异为p<0.01。采用SPSS19.0统计学软件进行统计学分析。

结果

本研究纳入296例患者（图1）。患者来源和APACHE Ⅲ评分分组如表1。中位数（四分位间距）如下：潜在并发症者1（0-2）例，高血压病156例（53%），糖尿病111例（37%），冠状动脉疾病和/或外周血管病48例（16%）。不需要透析维持治疗的慢性肾脏疾病患者47例（16%）。患者的临床特征、RRT初始时参数、住院时间、存活者和死亡者间的比较见表2。

在资料完整的283例患者中，有76例（26.9%）存在液体超负荷（图1）。脓毒症患者往往存在液体超负荷（25.0%对8.2%，p<0.001），而按照APACHE Ⅲ标准并未出现液体超负荷的肾病患者却往往存在液体超负荷（22.7%对2.6%，p<0.001）。其它依据液体超负荷情况进行比较的RRT初始时的基础特征和参数见表3。RRT治疗前液体超负荷患者在接受RRT治疗后仍有液体正平衡的趋势（图S1，附加文件1）。两组间RRT液体清除量统计学上无显著差异（图S2，附加文件2）。

肾脏替代治疗

研究表明RRT的中位数（四分位间距）为3（2-4）。最常见的适应症为：少尿223例（78%），肌酐升高196例（70%），酸中毒181例（65%），液体超负荷116例（43%）。RRT开始时间：入ICU第一天者124例（41.9%），第二天者86例（29.1%），第三天者37例（12.5%），第四天及以后者49例（16.6%）。如果根据RRT开始时间进行分类，患者的液体负荷量升高直至第3天（图S3，附加文件3）。在215例CRRT患者中，CVVH111例(51.6%)，CVVHD93例(43.3%)，CVVHF11例(5.1%)。CRRT剂量的中位数（四分位间距）为35.3（31.2-40.6）mL/kg/hr（数据源于205-215位患者）。日均CRRT治疗时间的中位数（四分位间距）为19.0（9.3-24.0）小时（数据源于680天CRRT治疗），校正治疗时间后的CRRT治疗剂量为27.9 mL/kg/hr。患者CRRT治疗（n=230）天数的中位数（四分位间距）为3（2-6）和间歇性RRT（n=163）的天数为2（1-4）。

结果

在296例患者中，有96例（32.4%；95%可信区间：31.9%-32.9%）在住院期间死亡，116例（39.2%；95%可信区间：38.6-39.8%）为研究90天内死亡。基于SAPS Ⅱ的标准死亡率（95%可信区间）为0.64（0.52-0.78）。液体超负荷者住院死亡率为43/76（56.6%），而无液体超负荷者为49/207（23.7%），p<0.001。液体超负荷者与无液体超负荷者未校准的90天死亡率比较见图2。90天死亡率随液体负荷严重程度的增加而增加（图3）。观测至90天时，34/168（18.9%，95%可信区间：13.2-24.6%）的幸存者(12例患者脱落)仍依赖肾脏替代治疗。

应用逻辑回归分析患者90天死亡率，液体负荷程度与下列因素无相关性：1）去除年龄因素的SAPS评分，2）从入ICU到开始RRT的时间，3）脓毒症，4）开始RRT前肌酐值，5）RRT开始时的每日尿量。以最后研究的液体超负荷模型作为绝对值，Hosmer-Lemeshow 卡方值为8.6（P=0.375），曲线下面积为0.816（95%可信区间：0.767-0.866），分类正确率为74.4%。最后研究模型结果见表4。

讨论

在这项全国范围开展的前瞻性、观察性队列研究中，接受RRT治疗的重症患者的90天死亡率为39%。自入ICU到开始RRT的中位数时间为14小时。RRT开始前存在液体超负荷的患者90天死亡率比无液体超负荷者高。此外，液体超负荷是导致90天死亡率升高的独立因素。在观测至90天后的存活者中，有19%的患者仍依赖RRT治疗。

本实验证明RRT开始前存在液体超负荷可增加患者的90天死亡率，即使校正了疾病的严重程度、RRT开始时间、RRT初始模式、脓毒症以及其他参数以后。短期内死亡的液体超负荷患者的死亡率表明病情严重。有人提议将液体超负荷作为疾病严重的指标。患者死亡率随液体超负荷程度的增加而升高，说明了一种潜在的剂量与反应间的关系。液体超负荷患者行RRT治疗，且尽早进行，可能会改变患者的预后。

在儿童重症患者中，我们发现CRRT开始时液体超负荷和死亡率呈强相关性。在急性肺损伤的成人患者中，保守的液体管理方法与积极的开放策略相比较，增加AKI的发生率，同时增加患者对RRT的依赖性。在合并AKI的患者中，液体正平衡与校正死亡率升高有关。随后，一项有关肾功能正常和升高后RRT随机评估研究表明，RRT开始后液体超负荷患者与预后不良相关。Payen等证实AKI患者（无论是否行RRT）日均液体量升高与60天死亡率相关。Bagshaw等发现RRT治疗前24小时液体负荷量超过体重5%与住院死亡率升高相关，其校正比值比为2.31。另一项研究发现，液体负荷量超过体重10%与60天死亡率（经校正疾病严重程度和RRT模式后）升高相关，比值比为2.07。液体负荷数据来源于肾脏专家会诊前3天，即不包括会诊当时和从会诊到指定RRT的时间。一项关于非ICU患者的回顾性研究和小规模的前瞻性研究通过计算RRT开始时体重与基础体重来测定液体负荷量，发现液体超负荷与死亡率升高有关。有报道表明，液体超负荷可增加心外科患者术后发生AKI的风险性，以及液体超负荷有增加脓毒症休克患者对RRT依赖性的趋势。本研究结果与上述研究一致，表明液体超负荷与增加患者死亡风险性有关。

本研究中90天死亡率较以前研究报道的低。RENAL研究报道90天死亡率为45%。与本研究相比，其在患者入ICU行RRT治疗2天后才开始随机化处理，并且将预计在24小时内死亡的患者排除在外。一项关于非ICU患者的前瞻性研究报道的90天死亡率为48%。而另一项大型回顾性队列研究报道的90天死亡率为50%，此研究无疾病严重程度评分，但85%的患者最初均进行了CRRT治疗。一些疾病严重程度评分较高的研究报道的死亡率更是高达56-72%。这就能合理的解释本研究中早期行RRT的患者死亡率较低的原因。

6S实验表明羟乙基淀粉溶液可增加严重脓毒症患者的死亡率。本研究中，90%的液体超负荷患者在开始RRT前输注了胶体液。所有患者（无论有否液体超负荷）在胶体使用上存在较大差异。但是，在90天死亡率的逻辑回归模型中胶体液的作用并不显著。此外，液体超负荷组与非负荷组在入ICU早期即出现生存曲线分离现象，而在6S实验中，胶体组与林格式醋酸盐组的生存曲线分离现象出现的晚。

RRT应用指征与以往研究一致。少数报道RRT开始于ICU治疗早期，大多数研究报道从入ICU到开始RRT治疗或对RRT进行随机化的中位数时间为2-7天。早期接受CRRT治疗的患者比例高于美国的一项队列研究所报道的56%，但与加拿大和台湾的报道一致，且稍微低于一项多中心的研究数据。根据患者情况调整每日CRRT剂量且与目前推荐建议相符合。

本研究亦存在一定的局限性。首先，入ICU前液体平衡情况无法记录。但是，与其他研究相比，本研究收集了从入ICU到开始RRT的液体负荷量情况的资料。第二，本研究未进行液体负荷量与生理学参数（如：肺毛细血管楔压或每搏输出量指数）间的相关性研究。第三，本研究未根据应用的胶体液类型进行数据收集。因此，本研究不能说明液体超负荷患者给予多少量的胶体液能够导致不良预后。尽管如此，在逻辑回归模型中，胶体液的作用无显著意义。第四，本研究不能揭示液体负荷量与肾功能恢复之间的联系。最后，因为这是一项观测性研究，某些影响预后的因素未纳入本研究中，且所观测到的相关性并不能说明他们之间存在因果关系。不管怎样，本研究是一项全国范围的、随机的、前瞻性的研究。

结论

在这项观测性队列研究中，接受RRT治疗的重症患者90天死亡率为39%。液体超负荷患者90天死亡率高于无液体负荷者。即使经过校正后，液体超负荷患者90天死亡率亦明显升高。

关键信息

l 接受肾脏替代治疗的AKI患者90天死亡率为39%。

l 入ICU后早期行肾脏替代治疗的中位数时间为14小时。

l 与无液体超负荷患者相比，RRT开始时存在液体超负荷（>体重10%）的患者死亡率更高，在校正了疾病严重程度、RRT开始时间、RRT模式和是否存在严重脓毒症以后，液体超负荷仍可增加患者的90天死亡风险。

l 观测到90天时，仍有19%的幸存者需肾脏替代治疗。

表1.患者入选来源和APACHE Ⅲ评分分组

数据以百分比形式列出（%）。APACHE：急性生理和慢性健康评分？。

表2.患者的临床特征：生存者和死亡者间的比较。

连续变量用中位数表示（四分位距）。名目变量用数据（%）表示。RRT：肾脏替代治疗；SAPS：简明急性生理学评分；SOFA：序贯器官衰竭评分。

表3.有/无液体超负荷患者的临床特征及预后

连续变量用中位数表示（四分位距）。名目变量用数据（%）表示。RRT：肾脏替代治疗；SAPS：简明急性生理学评分；SOFA：序贯器官衰竭评分。

表4.逻辑回归中与90天死亡率相关因素^a,b

SAPS：简明急性生理学评分；SOFA：序贯器官衰竭评分。^a此表仅列举了P<0.01的变量。非显著性变量：从ICU到开始RRT时间，RRT初始模式，RRT开始时每天尿量，RRT前胶体使用情况，有否存在严重脓毒症，碱剩余和RRT开始时血肌酐值。^b试验最后阶段患者数目为277。^c肾脏替代治疗当天。

图1、90天死亡率研究流程图。；RRT：肾脏替代治疗。

图2、未经校正的Kaplan-Meier生存曲线：有/无液体超负荷患者的90天死亡率。*患者例数：液体超负荷者76例，无液体超负荷者207例。

图3、开始肾脏替代治疗前液体蓄积百分比与90天死亡率。*组间比较p<0.001。