Benefit of Immediate Beta-Blocker Therapy on Mortality in Patients With ST-Segment Elevation Myocardial Infarction

Hirschl MM, Wollmann CG, Erhart F, et al. Crit Care Med, 2013, 41 [Epub of ahead]

一、研究背景

美国心脏协会（AHA）推荐在所有无β受体阻滞剂禁忌症的ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者中使用β阻滞剂。

基于该指南，常规给予β阻滞剂成为STEMI病人院外治疗的重要措施。但是使用β阻滞剂的时机是否需要在急性MI发作后24h内给予是有争议的。一些研究发现早期使用β阻滞剂不能减少STEMI病人的病死率。

鉴于此，我们分析奥地利心梗数据网络评价STEMI发生后立即和延迟使用β阻滞剂对病人病死率的影响。

二、研究方法

1. 研究设计

数据来源：下奥地利心梗数据网络，根据AHA标准诊断为STEMI的病人。

通过了奥地利联邦政府的伦理委员会的批准。

观察时间为2006.6-2010.12

开始数据收集前定义网络处理程序为并纳入模糊的指南包括再灌注策略、抗血小板聚集、抗凝和相伴的β阻滞剂治疗。使用β阻滞剂是12导连心电图诊断的STEMI后30min或者STEMI发生后24h。

因为最终对β阻滞剂的使用决于当时医生的判断，本研究属于非随机、前瞻性和观察性的研究。

研究假设是在奥地利心梗数据网络中评估对STEMI患者立即和延迟使用β阻滞剂的作用。

2、病人特点

2006.6.1-2010.12.31 连续纳入急诊医生或下奥地利MI网络基层医院医生在院外诊断为STEMI的病人，进行回顾性分析。

所有病人同意本研究使用其数据。

 3、诊断和处理程序

（1）STEMI定义：①前壁心梗：Ⅰ、aVL、V1-V6导连中有≥2个导连出现ST段抬高≥2mm；②下壁心梗：Ⅱ、Ⅲ、aVF和V5-V6导连中有≥2个导连出现ST段抬高≥1mm；

（2）再灌注策略：症状发作到就医时间间隔，如果＜120min溶栓并转运到PCI中心；其余情况，病人在120min内立即转运到PCI中心。

没有溶栓指征的患者在救护车内即开始接受以下治疗：250mg阿司匹林、600mg的氯吡格雷、首剂静推0.1mg/kg的比伐卢定后按0.25mg/kg/hr持续泵入。

有溶栓指征的患者接受rtPa（剂量和方法按指南规定），250mg阿司匹林，300mg的氯吡格雷和的肝素（根据体重调整）。

（3）β-受体阻滞剂

推荐诊断为STEMI后30min内使用比索洛尔（2.5mg口服）；如果30min内没有使用比索洛尔，则在24h后使用。

比索洛尔禁忌症：①SBP＜100mmHg；②HR＜60次/min；③Ⅱ或Ⅲ度房室传导阻滞；④心衰表现（双肺湿罗音、紫绀）。

如果没有接受任何β阻滞剂或接受比索洛尔的时间非设定时间，则被排除。

（4）PCI中心管理

当病人到达PCI中心，没有接受溶栓治疗的患者立即送到导管室，冠脉造影以明确梗阻血管。

PCI时给予比伐卢定首剂静推0.5mg/kg的后按1.75mg/kg/hr持续泵入，或者静推肝素60iu/kg最大4000iu，然后持续1000iu/hr泵入。另外注入阿昔单抗0.25mg/kg，然后0.125ug/kg/min持续泵入。

3. 结局指标

（1）主要终点指标：所有病因导致病死率

（2）次要终点指标：MI后30天和1年心血管所致死亡。

（3）亚族分析（预先设定）：①年龄大于70岁；②符合大于或等于2项增加休克发生风险的因素，包括年龄大于70岁，症状持续12h以上，收缩压小于120mmHg，心率大于110次/分。

（4）安全性指标：充血性心衰（killip Ⅲ级或Ⅳ级）发生率，心源性休克，需要干预的缓慢性心律失常和24h内心室纤颤需要心肺复苏。

（5）死亡事件：数据来源于奥地利政府统计部门

4. 数据收集和分析

（1）数据由一名心脏病学家和一名急诊医生盲法收集处理。

（2）常态分布式连续数据按均数±标准差表示，用Student t 检验统计.

（3）非常态分布式连续数据按四分位数、最小值和最大值表示，用Mann-Whitney U tests

（4）分类变量用chi-square和Fisher’s exactly test比较

（5）多变量回归分析用Cox 比例风险模型比较存活结局。

三、结果

1. 两组病人基本情况

两组病人除了年龄，其余特点没有明确差异。早期使用β-抑制剂的患者收缩压、舒张压和心率明显高于延迟使用β-抑制剂。

2. STEMI病人立即使用或延迟使用β阻滞剂的时间间隔、再灌注策略和血管造影的相关情况。

两组间不同的时间差异，再灌注策略，受影响的冠脉数量，植入支架数量和药物洗脱支架比例没有差异。

3. STEMI病人立即和延迟使用β阻滞剂对30天和1年所有原因和心血管原因所致病死率的影响。

立即使用β抑制剂的STEMI病人30天及1年的心血管事件相关病死率和总病死率均明显高于延迟使用β抑制剂的病人。

4. STEMI病人立即和延迟使用β阻滞剂对所有原因所致病死率的影响

Log-rank研究提示早期使用β抑制剂较延迟使用β抑制剂可明显降低STEMI病人所有因素所致病死率

5. 对于有心源性休克危险因素的STEMI病人使用和未使用β阻滞剂对所有原因所致病死率的影响。

早期使用β抑制剂不增加有心源性休克危险因素的STEMI病人的病死率

6.两组病人中心血管不良事件的发生情况

早期使用β抑制剂较延迟使用β抑制剂组的心血管不良事件和心血管死亡事件的发生率都明显减少。

7.两组病人出院时相关数据比较

两组病人住院时间、阿司匹林、氯吡格雷、他汀、RAS系统抑制剂和比索洛尔使用量无明显差异。

8. 两组病人STEMI发病后24h内并发症发作情况比较。

延迟使用β抑制剂的病人较早期使用β抑制剂的病人在STEMI发病后24h内低血压、心动过缓的发生率增高。

9. Cox 回归分析比较两组病人所有原因所致预计病死率的差异。

多因素回归分析提示立即使用β抑制剂治疗和只使用药物洗脱支架减少了任何原因所致的死亡风险。

四、讨论

1. 既往虽有一些研究关注β阻滞剂对急性心梗的作用，但结果不一致，本研究是第一个比较STEMI患者早期使用β阻滞剂和发病后一天后使用β阻滞剂对预后的影响。

2. STEMI发作后立即使用β阻滞剂不增加心源性休克、心衰等并发症，证明其安全可靠。即使在心源性休克高危病人早期使用β阻滞剂不增加心源性休克发生率。

3. β阻滞剂能减少心率和左室做功导致心肌需氧量下降，在心梗后立即使用β阻滞剂能减少心梗的范围。其他研究中β阻滞剂的不同结果可能是由于给药时间较晚（如12h后），不仅对改善心梗范围没有影响且可能对血流动力学产生不利影响。

4. 限制

（1）本研究属于观察性研究，要考虑一些混杂因素导致的选择偏倚，因此在存活分析中我们排除48小时内死亡的病人，以保证组间的可比性，但即使纳入这部分病人也不影响结果。

（2）缺乏确切的β阻滞剂使用时间，因此我们选择了两个比较容易确定的时间点即第一次心电图和离开手术地点的时间。时间间隔较短，观察的差异不影响结局指标。

五、结论

STEMI病人发病后立即使用β阻滞剂较延迟使用β阻滞剂可能减少病人所有原因及心血管原因所致的病死率。本研究支持关于急性STEMI病人中使用β阻滞剂的推荐意见。