CRRT治疗中的溶质清除：预设清除量与实际清除量的对比

温良鹤 译 于凯江 校 哈尔滨医科大学附属第二医院重症医学科

Solute clearance in CRRT: prescribed dose versus actual delivered dose

Lyndon WD, Wille KM, Tolwani AJ. Nephrol Dial Transplant. 2011 Sep 5.

【摘要】 背景：目前，很多学者努力寻找合适的连续性肾脏替代治疗的治疗剂量，以确定该剂量与伴有急性肾损伤的重症患者生存率的关系，既往文献中多用预设滤过率作为衡量CRRT治疗剂量的参数，它表示为每千克体重每小时总的滤过量（ml/kg/h）。目的：本实验旨在比较分别以预设滤过率、实际测得总滤过量、直接肌酐和尿素氮测量为参数估算的CRRT治疗剂量的差别。方法：将200名志愿者随机分到标准剂量组（20ml/h）和高剂量组（35ml/h），采用前稀释行连续性静脉-静脉血液透析滤过（CVVHDF），每72小时更换滤器，每日监测受试者血肌酐（Scr）、尿肌酐（Ecr）和血尿素氮（BUN）、肾尿素氮（Eur）。肌酐、尿素氮实际清除量按以下公式计算：

比较两组患者生存获益的差别，其中165位患者的数据是可用的。结果：在两个实验组中，根据预设滤过率和实际测得总滤过量（TEV）计算得到的CRRT治疗剂量有显著差异。标准剂量组中，实际测得TEV与肌酐、尿素氮测量值估算的CRRT治疗剂量无明显差别，而高剂量组中，实际测得TEV与肌酐、尿素氮测量值估算的CRRT治疗剂量分别存在13.9%和7%的差别。结论：通过预设滤过率推算而得的CRRT治疗剂量或实际测得TEV不能代替实际测得的CVVHDF肌酐、尿素氮清除率。

 关键词：急性肾损伤；连续肾替代治疗；重症肾脏病。

 简介

急性肾损伤（AKI）是预测患者死亡率的独立指标，且在ICU中的发生率非常高。虽然近50年来血液净化技术已有很大提高，但在ICU内，AKI的死亡率仍大于50%。世界范围内，连续性肾脏替代治疗(CRRT)治疗是ICU中AKI患者最常使用的肾脏替代方法。因此，大量学者致力于建立一个与CRRT治疗剂量相关的效应关系。7项随机对照研究曾检测过ICU中需CRRT治疗的AKI患者的愈后，其中两项研究表明增加滤过剂量可以提高生存率，而其余5项研究却未得到如此结论。在这些实验中，每项研究都用预设滤过率（ml/kg/h）代替滤过剂量，却没有一项研究通过直接测量溶质清除量来比较预设剂量与实际滤过剂量之间的差别。在CRRT治疗中，很多因素与溶质的清除有关，如操作、报警、凝血引起的时间拖延，滤器更换时预充液的使用。我们通过一个前瞻性研究来测定预设滤过剂量、通过测量滤过率推算而得的滤过剂量、通过测量尿素氮和肌酐浓度推算而得的滤过剂量三者之间的关系。

材料与方法：

患者：在2003年8月至2006年3月间，从Alabama医科大学的内外科ICU选择200名接受CRRT治疗的AKI志愿患者纳入实验，并将其随机分到标准剂量组（20ml/kg/h）和高剂量组（35ml/kg/h）。 AKI的诊断标准如下（至少有一项符合）：1、尽管应用利尿剂，仍然容量超负荷2、少尿（＜200ml/12h）3、无尿（＜50ml/12h）4、氮质血症（BUN≥80ml/dl）或者5、高钾血症（K+≥6.5mmol/l），和/或血肌酐大于正常值2.5mg/dl，或者血肌酐持续增高大于1mg/dl。排除标准包括终末期肾脏疾病等。

200名患者每天检测Hct、BUN、SCr、EUN和ECr。同时记录CVVHDF每天总滤过量和治疗时间，历经1237天对165名患者的观察，得到所有数据，其中，标准剂量组的587项观察数据来自83名患者，高剂量组的650项观察数据来自82名患者。

CRRT技术

CVVHDF使用Prisma M100 set 滤器 (Lakewood, CO)和AN69透析器（有效面积为0.9m²），通过中心静脉（如锁骨下静脉或股动脉）的12F双腔导管连接。血流速100～150ml/h，采用前稀释法，根据临床情况，采用枸橼酸盐抗凝或无抗凝方法，其中约95%患者采用枸橼酸抗凝法，其余采用无抗凝法。当滤器凝血或超过72h，以及因程序原因或研究原因致使 CVVHDF暂停超过2h时更换血液净化套装。

按照预设滤过率将患者随机分到每个实验组。预设滤过率由置换液量、透析液量和清除液量组成。例如，一个分到高剂量组的70kg的患者，按照70kg×35ml/kg计算，应需要预设滤过率为2450ml/h。在研究期间，通过调节置换液流速、透析液流速和液体清除速率使得滤过率达到2450ml/h/day，体重始终采用接受CVVHDF治疗开始第一天的体重，每位患者只计算一次，在治疗过程中不随患者体重的变化而重新计算。每次试验尽量将预设滤过率平分成置换液量和透析液量。

计算

通过肌酐(KC)、尿素氮(KU）的清除率来计算预设的、估算的和真实转运的CRRT剂量。因为ml/kg/h是评价CRRT治疗常用的剂量单位，故我们用ml/kg/h做单位而不是ml/min。

K_P通过预设滤过量估算出的肌酐、尿素氮清除率。已经被前置换液效应更正过，所有清除计算公式如下：

K_P=Q_E×[Q_BW/(Q_BW+Q_RF)]/W （ml/kg/h）

Q_E=Q_RF+Q_D+Q_RR （ml/h）

Q_BW=（1-HCT）×Q_BC （ml/h）

K_P：经过前置换液效应更正后的、根据预设滤过量估算的肌酐、尿素氮清除率。Q_E：预设置换液流速（ml/h），Q_RF：滤器前置换液流速（ml/h），Q_D：透析液流速（ml/h），Q_RR：液体清除速率（ml/h），W：患者接受CRRT治疗初始的体重，Q_BW：血液中非有形成份流速（ml/h），Q_BC：全血流速（ml/h），HCT血细胞比容。

K_E：估算的肌酐、尿素氮清除率是通过实际测得的24h滤过量计算出来的，也是经过前置换液效应校正的。计算公式如下：

K_E=TEV×[Q_BW/(Q_BW+Q_RF)]/W （ml/kg/h）

K_E是估算的肌酐、尿素氮清除率，而TEV是实际测得的24h滤过量。

K_U和K_C分别为测得的尿素氮和肌酐清除率，计算公式如下：

K_U=TEV×[EUN/BUN]/W （ml/kg/h）

K_C=TEV×[Ecr/Scr]/W （ml/kg/h）

统计学分析

如文，连续变量用平均数 ± SD表示，采用非配对T检验和秩和检验。非参数变量表现为中位数和25%～75%，并采用Mann–Whitney 检验。绝对变量表现为绝对和相关概率，用卡方检验或费雷检验。所有统计学检验都是双尾检验，P＜0.05被认为有统计学意义，用JMP8.0.1和GraphPad InStat 3.0统计学分析软件分析。

 结果

两实验组患者的基线特征相似。标准剂量组患者平均年龄62±14岁，高剂量组59±15岁，每组中男患均约占95%。每组中约95%患者接受枸橼酸抗凝治疗，余下的未接受抗凝治疗。两组滤器凝血时间无明显差异。CRRT治疗前两组血肌酐浓度分别为：标准剂量组4.2±2.2ml/dl，高剂量组4.2±1.6mg/dl。两组治疗前生理健康评分相似（见表1）。

表2显示标准剂量组和高剂量组的预设滤过率、估算滤过量、直接测得的肌酐和尿素氮清除率。由于前稀释置换液的影响，20ml/kg/h组的平均K_P小于35ml/kg/h组。两组患者每项估算滤过率都存在显著差异，K_P、K_E、K_U和K_C都存在明显的剂量差异。

标准剂量组：K_P17.62±0.96ml/dl，K_E15.79 ± 2.47ml/dl，K_U15.55 ± 3.07ml/dl，K_C15.67 ± 3.88ml/dl。K_P与K_E、K_U、K_C有显著差异（P＜0.01）。K_E、K_U、K_C间无明显差异。

高剂量组：K_P28.10 ± 1.44ml/dl，K_E25.10 ± 3.16ml/dl，K_U23.32 ± 5.30ml/dl，K_C21.62 ± 5.50ml/dl。K_P、K_E、K_U和K_C间均有显著差异（P＜0.01）。K_E分别高估K_U7.1%、高估K_C13.9%，K_P分别高估K_U17.10%、高估K_C23.1%。

讨论

在所有CRRT治疗模式中，滤过液代表滤过终产物，包括由对流而得的超滤液、由弥散而得的透析液、以及对流和弥散共同作用而难得的滤出液。CRRT溶质清除率=废液中溶质浓度/血液中溶质浓度×过滤清除率。由于尿素氮是小分子溶质，它在滤过液中达到完全平衡，所以，滤过液中尿素氮与透析膜另一侧的血浆尿素氮比值为1。假若置换液为后稀释，那么尿素氮的清除率就相当于滤过率。通过TEV推算出的CRRT剂量（即所发表的随机对照研究中所涉及到的CRRT剂量）是建立在以下假设上的：尿素氮是和其他小分子溶质能够自由通过透析膜。

然而，上述假设对本研究中的两实验组是不适用的，K_P过高估计了K_E、K_U和K_C。对于标准剂量组，K_E、K_U、K_C间无明显差异，而对于高剂量组，K_E明显高估实际肌酐和尿素氮清除率，并且肌酐的估算偏差明显高于尿素氮。这些结果显示，即使使用前稀释效应和时间校正，根据滤过速率估算的治疗剂量仍明显高于根据溶质清除率算出的实际转运剂量。正如先前研究预测的那样，对于较大分子量和较大治疗剂量，这种矛盾越发明显。

由于CRRT机器能维持持续的滤过液生成率，所以，溶质滤过率降低主要是因为过滤器渗透能力的下降。其中一个主要原因是抗凝不足导致的过滤器凝血。然而，两组中均有大于95%的患者接受枸橼酸抗凝治疗，仅有5%的患者采用无抗凝CRRT治疗。其他被提出的机制包括透析膜表面蛋白层附着，此蛋白明显减小透析膜孔的直径，直接导致较大分子滤过困难。15年前， Langsdorf and Zydney证明AN69透析膜表面血浆蛋白层附着引起中等分子量溶质清除减少。蛋白层随时间增厚，导致溶质清除率的进一步下降，尤其是大于10000D的分子，Messer等人最近证明体外应用滤过和透析治疗时，中等量分子清除率下降。由于肌酐的分子量是尿素氮的2倍，无论是否应用抗凝或每72h更换滤过器，相对于尿素氮，高剂量组的肌酐清除率仍进一步下降，这也说明蛋白层的形成可能是主要原因。

在我们的剂量研究中，除了预设剂量和实际转运剂量间的矛盾，标准剂量组和高剂量组间在小分子溶质清除率上还有明显差异。然而，已知与标准剂量组相比，高剂量组测量的肌酐清除率降低更多。假设我们得到实验结论是成立的（高剂量组的肌酐清除率较标准剂量组明显降低），那么，我们实验中所采用的预设滤过率（同急性肾损伤网络研究-ATN、常规水平与扩大水平肾替代治疗随机对照实验-RENAL），尽管对尿素氮等小分子溶质的分离能力已达到近乎完美的程度，但对于肌酐或更大分子量溶质的清除率是一样的（不如尿素氮清除率高）。这一点从 Hofman and Fissell的体外研究实验中也可看出。他们用小牛血液在体外仿真CVVHDF实验，用20ml/kg/h和35ml/kg/h两种滤过速率分析透析液对10-100kD大小的核素分子的清除率。结果显示，两组中等量分子的清除率相差2ml/min。从该实验推测，我们试验中用的CRRT预设剂量和ATN研究达到的剂量只适用于小分子范围，而由于蛋白极化的原因，中分子的清除率基本上是恒定的。这一点也显示了我们可能尚未找到提高疗效的理想CRRT治疗剂量。较高的中分子溶质清除率的提高可能会具有一定的生存获益。

Claure-Del Granado等人最近发表一篇相近的文章，也是根据滤过率比较测得的肌酐清除率和预设CRRT剂量的差别。他们的结果显示，即使通过前稀释液校正，与实际转运的肌酐清除率相比，预设肌酐清除率和估算肌酐清除率仍分别高出26%和25.7%。这比本实验中的矛盾大得多。这种偏差可能与以下原因有关：首先，他们的患者预设滤过率普遍较高，（平均30ml/kg/h），而本实验中采用20ml/kg/h和35ml/kg/h两实验组。我们注意到，本实验中高剂量组的尿素氮、肌酐清除率均高于Claure-Del Granado实验中的结果。其次，我们每隔72h更换透析柱，而他们使用时间更长，以至于形成更多的蛋白层。最后，他们实验中有18%患者用 Braun Diapact 机器（配用NR60透析柱），余下的用 Prisma机器（配用M100透析柱），很可能NR60和M100透析膜特性的不同导致实际溶质清除率不同。

目前发表的关于AKI患者CRRT治疗剂量随机实验中，关于理想的治疗剂量和衡量标准还存在很大争议，用于AKI患者CRRT剂量量化的方法还有一定局限性，而且在这一特殊患者群体中还没有充足的经验可借鉴。大家致力于将尿素氮作为靶分子来研究，在这些剂量研究实验中，尽管如尿素氮这样的小分子溶质能够被充分清除，但较大分子的清除率却不理想。近几年，有几篇关于中分子溶质清除研究的文章发表，显示了比尿素氮稍大一些的肌酐的清除效果，结果显示，标准剂量和高剂量CRRT治疗对任何较大分子的清除是相等的，无剂量差别。正因为我们还不知道哪种分子作为靶分子能得到更好的结果，所以，测量其他分子，设计剂量观察的其他参数以确保其他分子能够显示出剂量差别是十分重要的。

本实验也有一定的局限性：只有单一的实验中心，采用回顾性数据分析，由于数据不全面，起初入组的35患者不得不退出此项研究。

综上所述，当使用目前常用的CRRT剂量时，预设滤过率高估了前置换液CVVHDF的溶质清除能力。因此，如果想达到一个精确地CRRT剂量，那么就需要直接测量溶质的清除率。在对AKI患者CRRT治疗的进一步研究中应着重于理想剂量参数的选择和其对结果的影响，此参数应最好同时适用于较大分子溶质清除的衡量。此外，关于不同类型透析膜对CRRT治疗中溶质清除的影响还需要做更深的研究。