Effect of intravenous β-2 agonist treatment on clinical outcomes in acute respiratory distress syndrome (BALTI-2): a multicentre, randomised controlled trial

Fang Gao Smith, Gavin D Perkins, Simon Gates, et al. lacent 2012; 379: 229-235

一、研究背景

(一)ARDS发病率和临床病理特征

1.机械通气患者中14%的原因是ARDS，并且临床ARDS导致患者病死率为40-60%；

2.ARDS的临床病理特征是炎症引起非静水压增高的肺水肿，肺水增加是导致ARDS患者死亡的独立危险因素。

(二)β2受体激动剂治疗ARDS的理论依据

1.减少中性粒细胞的激活和聚集，并且减少炎症因子的产生；

2.通过激活I型和II型肺泡上皮细胞β2受体，增加细胞内环磷腺苷(cAMP)，促进细胞内外钠离子的转移，从而达到清除肺水的目的；

3.临床实验表明，吸入β2受体激动剂可以降低高海拔肺水肿的发生，并且前期临床实验(BALT1)证实，连续7天使用15μg/kg.h沙丁胺醇能够显著降低血管外肺水和患者的气道平台压。

二、研究目的

通过多中心随机对照研究评价静脉给予β2受体激动剂对ARDS患者预后的影响。

三、研究方法

1.实验设计

从2006年12月至2010年3月止，在46家英国ICU进行多中心、双盲、随机平行对照研究。

2.纳入标准

(1)年龄大于16岁

(2)发病72小时内，气插管插管机械通气的ARDS患者

(3) ARDS的诊断依据1994年欧美联席会议ARDS的诊断标准

3.排除标准

(1)孕妇

(2)近期有静脉使用β2受体激动剂或者需要规律的持续β2受体激动剂雾化治疗的患者

(3)近期使用β2受体拮抗剂的患者

(4)放弃积极治疗的患者

(5)慢性肝脏疾病(Child-Pugh分级C)

(6)纳入前28天接受其他临床药物实验的患者

4.随机化和盲法

(1)实验分为两组：实验组(注射用硫酸沙丁胺醇)和对照组(0.9%无菌生理盐水)。两组药物分别给予统一包装和编号

(2)各中心可以通过拨打中心24小时电话或者网站得到随机数字，从而将患者按照1:1的比例纳入实验组和对照组，并且根据中心、氧合指数(≤50,51-99，≥100mmHg)和年龄(＜64,65-84，＞85岁)的分层，将两组患者均衡。

(3) 实验参与者、护工和实验设计者均给予盲法

5.实验流程

(1) 使用APACHE II评分对患者进行亚组分析和预期病死率的计算

(2) 依据临床医师诊断将ARDS分为原发性ARDS和继发性ARDS

(3) ARDS治疗期间给予保护性肺通气策略和限制性液体管理

(4) 实验前，ICU的护士均会接受培训以了解硫酸沙丁胺醇副作用，并且在必要时通知研究组

(5) 患者纳入后，根据患者身高计算标准体重，将实验药物(硫酸沙丁胺醇注射液或者生理盐水)用40ml生理盐水稀释，然后以0.075ml/kg.h(相当于沙丁胺醇15μg/kg.h)持续静脉泵入,连续使用7日。

(6) 实验过程中，如果患者出现心动过速 (心率大于140次/分)、心律失常或乳酸酸中毒，会根据预先制定的表格调整输注剂量或停用药物

6.观察终点

(1)主要观察终点是患者纳入实验后28天内的病死率

(2) 次要观察终点是ICU病死率和院内病死率，分组28天内无机械通气时间和无器官功能衰竭时间，ICU住院时间和医院住院时间，心动过速和新发心律失常以及其他导致停药的药物副作用

(3) 由于中期结果提示实验组(沙丁胺醇治疗组)患者28天病死率增加，从而使本实验提前终止，所以患者死亡原因也作为本实验的观察终点之一。

四、统计方法

(1)依据BALT1实验的结果预计样本量，预计在3%患者脱落并且对照组患者病死率为44%的前提下，以90%检验功效预测两组28天病死率相对危险度(RR)为0.8的情况下，预计样本量为1334例患者。

(2) 拟每12个月或更短时间内进行一次中期结果分析，以利于实验结果的评价或提供给伦理委员会考察。

(3) 所有的统计分析基于意向性分析，两组主要观察终点和分类变量结果比较使用相对危险度(RR)和95%可信区间(CI)；顺序变量结果比较使用均数和标准差及95%可信区间；两组28天病死率用Kaplan-Meier曲线描述，并且用危险比(Hazard Ratios)和95%CI比较。

(4) 结合患者年龄、纳入时的氧合指数和APACHE II评分、ARDS病因评价沙丁胺醇对各个亚组的影响。

五、实验结果

(一)患者的纳入

46个分中心参与了这项实验研究，共纳入326例患者(图1)，其中2名患者中途退出，另外2名治疗组患者未给予用药，一名患者由于纳入后需要使用β受体阻滞剂，另一名患者家属拒绝单独管路输注药物(图2)。本实验研究在2010年3月经过伦理委员考察后提前终止。

图1 患者基本情况

图2 实验流程

(二)药物的使用

1.从患者开始分组到使用药物的时间，两组之间没有统计学差异(治疗组1.3 h,四分位数差为0∙6–2∙5；对照组1.1 h, 0.6–2.2)。

2.治疗组较对照组倾向于早期停药(图3)，治疗组药物使用时间较对照组短24.5小时(114.1h [SD 62.7] VS 138.6h [SD 47.9])。其停药的原因主要由于治疗组病死率较高(14/161 VS 8/163)，并且治疗组副作用较多(47/161 VS 13/163)，其主要原因是由于治疗过程中出现的心动过速和乳酸酸中毒(图4)。

图3 药物输注时间

(三)主要观察终点

1.与对照组比较，治疗组患者28天病死率明显增加(RR 1.47, 95%CI 1.03-2.08;p=0.03)(图4)。沙丁胺醇可以导致ARDS患者28天病死率升高10.9%(95%CI 1.0-20.4)。

图4 主要观察终点和次要观察终点

2.对主要观察终点的存活分析提示：相对于对照组，沙丁胺醇的危险比(HR)是1.56(95%CI 1.03-2.36)(图5)。

图5 患者28天Kaplan-Meier生存曲线

(四)次要观察终点

1.尽管两组ICU和医院住院病死率没有明显统计学差异(p=0.10 和p=0.26)(图4)，但沙丁胺醇引起的ICU住院患者病死率增加8.4%(95%CI -1.7-18.3)，并且医院住院病死率也增加6%(95%CI -4.4-16.2)。

2.患者纳入后28天内，治疗组无机械通气时间和无器官功能衰竭时间明显减少,但两组ICU住院和医院住院时间无明显差异，然而，在存活的患者中，治疗组ICU住院时间较对照组长3.4天(95%CI -0.3-7.1)(图4)。

3.实验过程中一个发生了13例严重不良事件，9例在治疗组，4例在对照组，其中4例与药物输注有关，1例

4.亚组分析中，未发现各研究因素对治疗组有影响。其中病因对治疗组的相对危险度(RR)0.96(95%CI 0.46-0.21)，对于顺序变量，治疗组对于年龄的比值比(OR)为0.97(95%CI 0.93-1.00，p=0.07)，氧合指数的比值比为1.02(0.92-1.14，p=0.66)，入院时通过APACHEII计算的预计病死率的比值比是1.29(0.08-22.04，p=0.86)。

5.通过器官功能衰竭对患者死亡的影响进行亚组分析发现，在两组中呼吸系统疾病是引起患者死亡的主要因素(28名治疗组患者死亡,20名对照组患者死亡)，其中ARDS引起的死亡患者中，11名治疗组患者死亡，8名对照组患者死亡。

六、讨论

(一)沙丁胺醇增加ARDS患者病死率的原因

1.β2受体的缺失，主要包括①药物不能输送到损伤和水肿的肺泡，②肺泡上皮功能的丧失，③ARDS损伤下，β2受体下调和基因的变异。

2.药物对心血管功能的影响，主要有①快速性心律失常，②心肌病和③心肌梗死。

3.肺泡的反复复张和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活加重了肺水代谢的平衡。

(二)研究的局限性

1.对照组患者的病死率较预期值低，其原因可能与ARDS治疗措施的改善有关

2.研究中患者心血管并发症和由于心血管疾病死亡的数据可能有助于解释沙丁胺醇不能降低ARDS患者病死率的原因，可惜本研究没有得到这一数据。

3.由于实验并没有完成预计的样本量，所以沙丁胺醇对于次要观察终点(ICU病死率和医院病死率)确切的影响就不能很好的估计。

4.尽管实验中建议给予ARDS患者小潮气量机械通气和限制性液体管理，但研究者未能对临床治疗进行评估。

(三)药物剂量的选择

沙丁胺醇的剂量选择(15μg/kg.h)是依据对于前期沙丁胺醇剂量滴定研究的结果，该剂量重症患者并不增加室性和房性心率增快的并发症，而且在BALT1研究中，该剂量的血药浓度为1*10^-6M，在动物实验中能够清除100%肺水。但在这一剂量下，沙丁胺醇对ARDS患者的危害远远大于肺水清除的收益，所以以后的研究可能需要倾向于低剂量的β2受体激动剂。

七、结论

静脉使用沙丁胺醇并不能使早期ARDS患者受益，反而可能会增加病死率，所以对于机械通气的ARDS患者不推荐常规使用β2受体激动剂治疗。

八、评论

(一)β2受体激动剂对ARDS的作用

1.清除肺水β2受体激动剂清除肺水的机制在于上调Na⁺转移机制，从而增加肺水的吸收；

2.降低肺动脉压力β2受体激动剂也有扩张肺动脉血管的作用，可以降低肺动脉压力，减少肺水形成的驱动压，但可能会增加肺血容量；

3.增加心输出量 沙丁胺醇可以增加患者心率，从而使心输出量增加，可能会增加肺水生成的驱动压；

4.其他β2受体激动剂间接调整中性粒细胞的激活、表面活性物质的代谢和炎症反应过程。

(二)β2受体激动剂治疗方法和剂量

1.与ALTA研究(详见本站《β2受体激动剂在急性肺损伤治疗中的作用》)比较，两个研究对于ARDS治疗方法不同，ALTA研究主要对于ARDS患者使用雾化β2受体激动剂，但两个研究均未能证实β2受体激动剂能够改善ARDS患者的预后。

2.对于本研究选择的β2受体激动剂的使用剂量，是对于重症患者不发生快速性心律失常的情况下最大剂量。但就本研究而言，治疗组ARDS患者发生快速性心律失常的风险较对照组高，这或许是β2受体激动剂未能改善ARDS患者病死率的可能。

(三)β2受体激动剂不降低ARDS患者病死率的原因

1.β2受体激动剂特异性药物的选择本研究选择沙丁胺醇作为研究药物，其β受体激动作用不仅仅局限于β2受体，选择β2受体激动作用特异性更好的沙美特罗可能对ARDS患者预后更好；

2.β2受体激动剂的脱敏 长期使用β2受体激动剂可能会下调II型肺泡上皮细胞β2受体的表达，使上皮细胞对β2受体激动剂治疗产生脱敏反应而增加药物的副作用；

3.沙丁胺醇对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活 沙丁胺醇可以激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，进而导致肺泡上皮细胞和肺血管内皮细胞的损伤，并且加重肺血管系统的液体潴留；

4.沙丁胺醇增加体内儿茶酚胺浓度 由于沙丁胺醇可部分影响β1受体，从而会增加ARDS患者血儿茶酚胺的浓度，进而产生一系列致命副作用，比如，增加骨骼肌的分解代谢、改变糖代谢途径、影响自然免疫功能和促进胃肠道菌群的移位等。