急性肾衰竭与肾替代治疗期间的营养障碍

叶明 译 于凯江 校 哈尔滨医科大学附属第二医院重症医学科

Nutrition disorders during acute renal failure and renal replacement therapy.

Wiesen P, Van Overmeire L, Delanaye P, Dubois B, Preiser JC.

JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2011 Mar;35(2):217-22.

临床相关说明

CRRT是在重症患者出现急性肾衰竭（ARF）时经常采取的治疗技术，本文概述了急性肾衰竭和连续性肾脏替代治疗（CRRT）带来的代谢和营养方面的问题。我们必须理解这些代谢和营养方面的改变，才能更好地去调整这些患者的营养治疗。对ARF患者首先要严密监测电解质。在CRRT期间，推荐应用高氮的营养配方和额外补充水溶性维生素及微量元素来补偿这类患者多丢失的营养素。

引言

ARF和CRRT的治疗改变了一些宏量营养素和微量营养素的代谢。最近的一些研究，对年龄和疾病严重程度配对的患者比较CRRT和传统间断血液透析（IHD），得到了意外的不良的结果，这就更加要求我们需要改进CRRT患者的营养治疗。

人们现在已经能够充分的了解由CRRT所引起的代谢和营养紊乱，并且能够与ARF引起代谢、营养紊乱相区分。在本文中，我们讨论关于ARF带来的代谢和营养的问题、与CRRT相关的问题和随之而来的关于营养治疗的提示。

ARF的代谢和营养问题

ARF是以肾小球滤过率的快速下降为特征，同时伴随着肾脏稳定内环境功能的丧失，包括血液的净化、酸碱平衡的维持和通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统保持的水电解质平衡、以及红细胞生成素的合成等。肾脏的代谢活跃性反映在它们的重量仅占全身体重的0.4%，却在全部静息能耗（REE）中占到高达10%。

在ICU中，ARF带来的代谢改变通常无法与那些合并多脏器功能障碍（MODS）患者的情况区分开。特别是在应激性激素和炎性介质影响下的代谢率增加。因为在这些激素和炎性介质的作用下，机体出现脂解作用增加、蛋白分解增加和更新增快、糖原异生和肝糖分解增加、胰岛素抵抗和优先利用碳水化合物而不是脂肪作为能量底物。MODS的代谢改变由于ARF作为内分泌和炎性信号的原因而进一步恶化。此外，在代谢性应激和ARF期间氧化应激的增加可以加重肾小管的缺血性和毒性损伤。

在ARF的重症患者中，无论是否存在脓毒症，促炎性和抗炎性细胞因子均显著增高，并且与死亡风险增高有密切关系。

ARF对中间代谢的影响

关于能量代谢，ARF改变了能量底物的利用方式而不改变整体REE。

碳水化合物：重大疾病的最典型特征之一就是与胰岛素抵抗和内源性葡萄糖产生增加有关的高血糖。ARF的患者更容易出现严重的胰岛素抵抗，因为肾脏的糖原异生和激素清除（主要是胰岛素和胰高血糖素）的功能损失。一旦确定发生ARF，胰岛素抵抗增加的程度与死亡率相关。高血糖和高胰岛素血症都是疾病严重程度的重要标志。

脂肪：ARF与甘油三酯增高相关，包括极低密度脂蛋白（VLDL）和低密度脂蛋白（LDL）。由于脂解作用的改变，血液中的胆固醇总量（包括高密度脂蛋白HDL结合部分）是下降的。此外，在ARF期间由于外周和肝脏的脂肪酶亚型的活性改变，导致脂肪的清除功能下降超过50%。最终，脂类从脂肪组织的动员和甘油三酯的清除功能都被破坏了。这些因素增加了高甘油三脂血症的风险。

蛋白质和氨基酸的代谢：与重症疾病相关的蛋白分解代谢增强在ARF患者表现更明显且时限更长。从肌肉组织释放出的氨基酸主要用于肝脏合成急性期蛋白并产生葡萄糖。大多数氨基酸的清除率增加到1.3-1.8g/kg/d。在ARF期间典型存在的胰岛素抵抗和代谢性酸中毒进一步促进了蛋白质的降解和分解代谢。氨基酸通过细胞膜的转运机制被破坏，改变了氨基酸在细胞内液和血浆之间正常的生理性处理机制和区室作用。在ARF时，有些氨基酸变为“条件必须氨基酸”，供给已丧失能力的肾脏去促进谷氨酰胺等的合成。

ARF对电解质和微营养素的影响

在ARF患者由于电解质清除减少，可能会发生致命性的并发症。钾是细胞内含量最高的阳离子（90%的钾在细胞内），多数的钾通过肾脏排泄，ARF患者肾小球滤过率下降可导致高钾血症。ARF患者还可能有其他高钾血症的原因，如细胞再生、血管内溶血、酸中毒和输血中的红细胞溶血。高钾血症是极度危险的，可以引起致命性的心律失常。血清钾水平超过6.5mmol/L可以导致严重的心脏（如心动过缓、T波高尖、室颤）和神经肌肉（如感觉异常和无力）并发症。

大约有85%的磷存在于骨骼中，磷是主要的细胞内阴离子，主要以酯类的形式存在。磷正常的生理平衡调节机制包括甲状旁腺激素和维生素D，肾脏是磷的主要排泄途径。高磷血症是ARF常见的并发症，原因是肾脏磷的排泄减少和因为分解代谢增强过程中细胞溶解导致的内源性磷释放增加。引起磷酸钙沉淀的严重的高磷血症可以导致显著地低钙血症和随之产生的手足搐溺。

大T要求患者卧床并因此增加肌肉的萎缩[23]。约67%的镁存在于骨骼中，31%在细胞内，而只有2%在细胞外液中。血浆中的镁有60%处于游离状态。镁主要通过肾脏排泄，少尿的患者可能表现为高镁血症。症状可能表现在神经和神经肌肉系统（如嗜睡、恶心、意识模糊、肌无力），心血管系统（如低血压、心电活动异常、心动过缓、心脏骤停）和呼吸系统（如呼吸抑制）。

钙有很多功能，包括参与骨骼的代谢、凝血、血小板黏附、神经肌肉活动、内分泌和外分泌功能以及心肌和平滑肌的电生理活动。人体的钙大部分存在于骨骼，血清钙中大约有45%与白蛋白结合。在ARF患者中，低钙血症比高钙血症更多见，但是钙的紊乱通常不是ARF患者的主要问题。

微营养素（维生素和微量元素）在代谢、免疫功能和抗氧化防御机制中起着关键的作用。ARF的患者表现为氧化性应激增加，并会因为硒、锌、维生素C和维生素E的缺乏而更加严重。

CRRT带来的代谢和营养问题

在ICU中，CRRT通常用来代替IHD，并且方便了ARF患者的治疗，尤其是合并血流动力学不稳定、容量负荷过重和脑水肿的患者。CRRT比间断的治疗表现出很多由优点，CRRT通过缓慢的容量替换和渐进性的清除肌酐、其他中小分子（可能还包括炎性介质）提供了更好地血流动力学稳定。

在连续静脉静脉血液滤过（CVVH）过程中，溶质通过对流机制随着溶剂通过滤器的膜。溶质的清除率是与滤过流量成比例的并依赖于膜的通透性。因此，CRRT相关的生理学和代谢的结果与以下因素有关，血流量、滤过膜、治疗的时间和所采用的抗凝剂。每一种分子量低于膜孔径（通常大约为20,000Da）的溶质都会被滤出。每一种溶质的排出依赖于它的筛滤系数（超滤液浓度/血浆浓度）和清除率（筛滤系数*超滤流量）。作为中分子量的分子，β2微球蛋白（11,000Da）的筛滤系数经常被用来代表一种膜的通透性指标。膜的理化特性、孔径的大小、电荷、多聚体成分、亲水性和膜的厚度会决定它对不同营养物的通透特性。

置换液的成分与超滤液的成分相似，包括缓冲液和一些滤过的电解质[5]，CVVH技术的效率也取决于这些置换液输入的部位（前稀释或后稀释）。

CRRT（对流和/或弥散）的主要决定因素是治疗剂量，它决定了这项技术的效率，表达为kT/V，这里k代表一个常数，T代表应用的时间，V代表体内水分总量

因此，在CRRT期间电解质、氨基酸、微量元素和水溶性维生素的丢失是个很重要的问题（Table 1）。此外，对持续抗凝的需要可以引起代谢的改变。最后，与IHD不同，CRRT要求患者卧床并因此增加肌肉的萎缩[23]。

CRRT的生物能量影响

在CRRT期间，一些物理和化学的因素影响能量平衡，包括热量丢失、膜的生物相容性和缓冲剂。

热量丢失：CRRT会引起热量消散，从而导致机体体温和基础代谢率下降。这些CRRT期间丢失的热量在估计能量平衡的时候必须被计算在内。

生物相容性：是描述血液和体外物质接触所引起的炎性反应，使能量消耗的增加。第一代纤维素血液滤过器的相容性很差，现在所应用的合成膜（例如聚砜、聚酰胺、聚丙烯晴、聚甲基丙烯酸甲酯和变性纤维素人造膜）生物相容性已经有了很大的改善。

缓冲剂：柠檬酸、乳酸和醋酸。这些机体内的阴离子存在于置换液中作为CRRT的缓冲剂。依赖于滤过容量的大小，机体需要处理大量的乳酸或柠檬酸。因为不良的血流动力学效应，醋酸已经不再应用。乳酸和柠檬酸都可以产生能量，因为它们的代谢产物能进入三羧酸循环作为能量底物。由此途径提供的热卡可能是很可观的，可达500kcal/d。这些必须被计入能量平衡。也有提示说含乳酸的置换液能增加蛋白质的分解代谢。

人工膜对介质和/或内毒素的吸附：膜的溶质吸附是有时间限制的，取决于膜的成分（治疗后4-8h饱和），饱和后吸附功能迅速下降。

CRRT带来的营养问题

蛋白结合率低的小分子量水溶性物质，无论是CRRT对流还是弥散，将会按照它们的血浆浓度被很容易的清除。任何形式的CRRT都会引起葡萄糖、氨基酸、维生素和肉碱的显著丢失。此外，CRRT加剧蛋白质的分解代谢并导致氧自由基的释放。

葡萄糖：显著地得到或丢失葡萄糖都可能发生，取决于置换液或透析液的成分和患者实际的血糖水平。应用无糖的滤过液，血糖是100mg/L时，标准的滤过率为2.5L/h能导致每天丢失60克葡萄糖（240kcal），而在同样的条件下，血糖为150 mg/L时会丢失90克葡萄糖（360kcal）。通常情况下，应用缺乏葡萄糖的滤过液，根据治疗参数（如滤过流量、前稀释或后稀释）不同，导致葡萄糖的浪费大约为40-80g/d。在这些情况中，后稀释比前稀释更容易增加葡萄糖的丢失。在缺少葡萄糖补充的情况下，肝糖异生会进一步增加。在这种情况下，避免出现高糖血症也是治疗的目标，因此必须确定目标。相反的，使用含1%或更高浓度葡萄糖的置换液可以引起机体对葡萄糖的正向摄取。

脂肪：CRRT引起的丢失不显著。不需要改变营养支持中的脂肪量或类型。

肽类和氨基酸：肽类的清除率决定于循环池中的成分、更新和滤过筛滤系数。蛋白质的丢失在在对流时要略高于弥散，丢失范围大约在1.2-7.5g/d。在对流机制转运过程中，清除率基本是线性的直到膜的工作结束，清除率与孔径（20-40kDa）的大小有关。弥散也会导致蛋白质的分解增加和合成降低，导致4-9g的氨基酸丢失和2-3g的蛋白质丢失。

因为氨基酸的分子很小（平均分子量为145D），氨基酸的筛滤系数接近于1。在采用置换液后稀释的血滤的病人中，氨基酸的丢失可达到0.25g/升。因此，在CRRT期间，根据选择技术和每天应用的剂量不同，氨基酸丢失介于6-15g/d之间。此外，氨基酸的清除率与它们的血浆浓度成比例（大约有输入总量的10%丢失掉）。例如CRRT时谷氨酰胺的清除比其他氨基酸更明显，尽管它的筛滤系数<1。补偿由于CRRT治疗导致丢失的氨基酸总量大约为0.2g/kg/d。尽管有这些丢失，氨基酸在血清中的分布看起来并没有因CRRT而改变。以前很多评价氨基酸丢失的研究所采用的滤过率低于目前所推荐的剂量。

在CRRT期间推荐低于150的热氮比。Macias等强调，为了达到氮平衡所需要增加蛋白质的供给可能增加蛋白质分解代谢，尤其是当同时供应高热卡时。但是这项研究不是随机的，并且没有为患者制定一个营养计划。对营养的耐受性没有被提及，当每天通过回归技术进行计算蛋白质代谢率（PCR）并根据每个患者自身关联性和前一天的PCR进行调整时，可能会存在偏差。这种方法可能会忽略随时间而发生的一些改变。

在一项交叉研究中，Fiaccadori等比较了1.5g/kg/d蛋白结合30或40kcal/kg/d的方法。更高的能量供给并没有改善氮平衡、蛋白的分解代谢或尿素产生，却导致更高的代谢性并发症发生率比如高甘油三脂血症和高糖血症。Scheinkestel等比较了不同的蛋白供给，两组中热量供给是相同的。尽管蛋白的摄入与氮平衡有关并且氮平衡是与生存率有关，一项多元分析在调整了年龄、性别、患者诊断类别和ApacheII后，并没有证明蛋白摄入和患者结果之间有显著的直接关系。虽然蛋白供给与氮平衡有关，正氮平衡与生存相关，但是蛋白供给与生存并不直接相关。作者建议能量供给应该在25-35kcal/kg/d之间，蛋白供给应该在1.5-1.8g/kg/d之间。

现有的研究有些局限性，包括缺乏对不同的营养计划进行随机或双盲分组并缺少足够的能力调查临床结果。例如，Fiaccadori等仅研究了10例患者。Scheinkestel等指导的研究包括了50位连续的、重症、机械通气同时需要进行CRRT治疗的患者。在这些条件下，增加蛋白质的剂量（1.5，2.0和2.5g/kg/d）的影响与接收大剂量摄入非蛋白热卡（平均2585kcal/d，67%来自碳水化合物）的患者相比，蛋白摄入量为2.5g/kg/d表现为最佳的氮平衡和纠正氨基酸缺乏。但是，从这项研究中尚得不出该方案能够改善愈后的结论。

微营养素：有些微量元素是内源性抗氧化防御功能所必需的，主要包括硒、锰、锌和维生素C和E。这些物质（除维生素C外）通过滤膜的丢失增加了氧化应激。然而，通过应用纯化技术观察到了显著的不同。例如，硒的丢失可达到20%。锌的丢失通常是很少的，有时候报道会有正平衡，可能是置换液污染引起的。

众所周知，这些研究很难去实行和明确的说明，因为超滤液中微营养素的测定范围大部分是未知的（Table 1）。

营养支持的实践启示

最近由欧洲临床营养和代谢协会的一个工作组更新了关于进行CRRT治疗的患者营养方面的推荐。概括而言，对ARF患者，推荐早期肠内营养（入院24-48h内开始）采用标准配方而不是肾衰竭患者配方（Table 2）。

CRRT允许无限制性的营养支持，可以达到营养目标而没有液体负荷过多和过度尿毒症的风险。CRRT期间的营养支持应该把营养素的体外丢失计算在内。CRRT采用更高的流量会加重体外部分葡萄糖、氨基酸和微营养素的丢失。葡萄糖的丢失可以通过严格的血糖控制使之减少。

推荐能量供给非蛋白热量为20-30kcal/kg/d（在发热、创伤或脓毒症时应增加，但要根据理想体重），如果可以的话应该以间接热量法设定目标。能量的供给应该是碳水化合物提供60~70%，脂类提供30~40%。

CRRT期间蛋白质的供给应在1.5~1.8g/kg/d。推荐额外补充谷氨酰胺，因为这种氨基酸在这种条件下变得很重要并且能够被CRRT显著地清除。同样，在置换液中缺乏的电解质（主要是磷、镁，有时候还有钙）也应该补充。

水溶性维生素（维生素B和C）和活化的维生素D应该给予补充以补偿丢失量或活性不足，但维生素A的供给量应该减少，因为它的降解能力下降。尽管如此，ARF患者的维生素C摄入量应该低于250mg/d，因为会存在潜在的风险发生肾毒性的继发性草酸盐病。

此外，建议补充CRRT期间丢失的微量元素。最简单的选择是给予现有的微量元素静脉制剂的双倍剂量，即使患者已经给予肠内营养的情况下也一样。数据显示硒和维生素B1是耗竭风险最高的微量营养素。当患者接受CRRT治疗时应每天静脉给予额外的硒100mcg（至少20-60mcg/d）和100mg维生素B1 。

最后，高通量血液滤过通过设计来主要清除中分子物质，同时再补充小分子如离子、维生素微量元素和一些药物从而避免这些物质的大量丢失。

结论

CRRT的频繁应用已经显示出很多与急性肾损伤或IHD不相关的代谢和营养紊乱。一般情况下，CRRT期间推荐摄入标准量碳水化合物和蛋白质，同时给与微量元素和水溶性维生素。CRRT治疗的类型、应用的膜的类型、抗凝的方法、置换液（成分和输入部位）和/或透析液的特性都能够独立的影响这些推荐意见。在这一领域的进一步研究会使我们能够更精确的调整宏量营养素和微量营养素的需求。