CRRT间歇期肾功能恢复的预测
CRRT间歇期肾功能恢复的预测
Daniel Heise , et al. Journal of Cardiothoracic Surgery 2012
大连医科大学附属大连市中心医院 崔嵩 译；杨荣利 校
摘 要
背景：肾功能衰竭在重症患者中十分常见，经常需要进行持续肾脏替代治疗（CRRT）。每隔一定时间，CRRT需要暂停以常规更换一次性使用管路或者堵塞的滤器。目前研究的是在CRRT的间歇期如何确定继续CRRT治疗的时机。
材料和方法：从2003年到2006年，605例患者在我们的ICU中接受了CRRT治疗。共有222例患者的448次CRRT间歇期有完整的数据，可用来进行分析。其中225次CRRT间歇期作为评估组。对可能影响肾脏功能的29个参数进行了分析，以确定在CRRT间歇期其潜在的预测肾脏功能恢复的能力。应用单变量分析和logistic回归分析得到了一个预测性参数，并在其余的223次CRRT间歇期进行了验证以确定其预测能力。
结果：仅有三个参数表现出对CRRT间歇期肾脏功能恢复具有独立影响：先前使用CRRT管路的数量（两组的中位数，1:2）、SOFA评分（两组的中位数，8.3:9.2）和CRRT停止之后的尿量（两组的中位数，66ml/h:10ml/h）。使用这三个变量计算得到的预后指数可以满意的用于预测CRRT间歇期肾脏功能恢复。ROC分析显示的曲线下面积是0.798.
结论：CRRT间歇期肾脏功能恢复可以使用三个变量计算得到的预测参数进行预测。其他医院进行的前瞻性研究会明确我们的结果是否适用于其他的患者群体。
引 言
急性肾脏功能损害在重症患者中经常发生。尽管由于潜在疾病的影响，个体患病风险差别较大，其总的发病率仍然可以达到15-20%[1,2]。其他次要的并发症例如高血容量或电解质紊乱可以应用肾脏替代治疗进行有效的治疗。在重症患者中主要采用连续性肾脏替代治疗（CRRT），这是因为患者更容易耐受液体逐渐地被清除，尤其是在血流动力学不稳定的患者中，而间歇性治疗的优点目前并没有得到证明[3,4]。可是，由于一次性产品的最长使用时间通常被限定在72小时，即使是连续性治疗也必须被定期中断。此外，滤器中的血凝块和静脉导管中不断增加的血流阻力也使治疗不定期地被打断。
大多数患者需要多套CRRT管路，多数的患者的肾功能能够恢复[5]。在CRRT治疗暂停期间，如果没有明确的指征（例如严重的高钾血症）要求立即继续进行CRRT，主治医生需要仔细评估是否需要继续CRRT治疗。除了考虑治疗本身，也要考虑到资源的利用，因为血滤装置的组装需要很多的人力和物质资源，成本很高。目前，临床医生实施CRRT方法各异[6]，仅有少数证据支持如何实施CRRT[7]，什么时候开始和结束CRRT[8]。据我们所知，目前发表的研究中仅有2篇涉及CRRT治疗间歇期对肾脏功能的评估[9,10]。因此，本文的研究目的就是评估在CRRT治疗间歇期是否存在合适的参数可以决定是否需要继续进行CRRT治疗。
材料和方法
患者
我们共收集了外科ICU从2003到2006年间收治的7471例患者，其中605例进行了CRRT治疗。唯一的排除标准就是既往有终末期肾病且需要进行透析的患者。我们搜集了222例患者完整的CRRT治疗间歇期的资料。总共有448组资料用于数据分析。
终止和恢复CRRT的条件
根据我们ICU标准的操作规程，按照下面两条原则决定CRRT的起始：
每一套CRRT管路要使用到滤器被血栓堵塞或达到管路的最长使用寿命，然后停止CRRT,拆卸管路。这条原则同样适用于CRRT期间尿量逐渐增加的患者，因为在肾功能恢复的早期，肾小球滤过功能仍然很低，因此要充分利用血滤装置的排泄功能。
由于上述原因导致一套管路使用结束之后，如果仅仅是无尿并不是立即使用另一套新的管路继续CRRT的充足理由。实际上，只有当出现高血钾（血钾高于5.5mmol/l)，或者容量超负荷（有证据支持的充血性心力衰竭、相关的肺水肿或者氧合障碍）或者严重的尿毒症存在时CRRT才需要继续进行。最终的标准并没有固定的界限。当患者血浆尿素氮水平不断升高并出现用其他因素不能解释的神经症状时，需要继续CRRT治疗。
“CRRT间歇期”的定义及结果
本研究中定义的“CRRT间歇期”需要满足2个条件：首先，CRRT管路确实使用完毕（CRRT装置被拆卸）而不仅仅是临时性中断，例如因为诊断或治疗需要离开ICU而暂时中断治疗。其次，CRRT管路使用结束后并没有强烈的立即继续进行CRRT治疗的需要，也就是说，要么恢复足够的尿量，要么恢复CRRT仅是理论上的可能。
为了确保无CRRT治疗时间满足上述的规定，我们仅仅对持续12个小时或以上的CRRT间歇期进行分析。使用这个节点值可以在很高程度上除外临时性的CRRT中断和CRRT间歇，这些情况下，很明显从一开始就必须继续CRRT治疗。
当患者转出ICU而且在剩余的住院时间内不再需要肾脏替代治疗时，就可以认为已经有足够的肾脏功能得到了恢复。
数据处理
应用电子病例数据管理系统“GISI”，确定所有患者的CRRT治疗在研究期内进行。一共有222例患者的448次CRRT间歇期满足条件被纳入研究。对每一次治疗，我们提取可能影响肾脏功能的29个经过标准设定的参数。这些参数既包括了象性别、年龄这样的一般信息，也包括了CRRT停止前12个及停止后前8个小时的相关参数。每次CRRT治疗停止时都要进行SOFA评分，从而对器官功能障碍的严重程度进行评估。
统计方法
来自222例患者的448组数据被分为评估组（最初的123例患者的225组数据）和验证组（其余的99例患者的223组数据）。根据临床病程，每一次CRRT间歇期被归为2种结果之一：如果临床状况要求继续肾脏替代治疗，则为“继续CRRT”，如果患者不再需要CRRT而从ICU转出则为“肾脏功能恢复”。
在评估组中，所有27个连续的参数使用D’Agostino-Pearson检验进行正态分布检验。然后，2组的所有参数进行不同分布的单变量检验。符合正态分布的连续性变量使用非独立样本的t-检验，不符合正态分布的则使用Mann-Whitney 秩和检验。所有的绝对值使用χ2检验。然后，结果中所有不同分布的参数进行logistic回归分析以评估其对“足够的肾功能恢复”临床终点的独立影响。
根据回归方程（源于logistic回归），使用公式计算每一次CRRT间歇期的logit（P）值，它反映了良好预后（例如充分肾功能恢复）概率的程度[11]。相应地，计算验证组的所有223次CRRT间歇期的logit（P）值。应用ROC分析计算logit（P）值敏感度和特异度以鉴别肾脏功能恢复的患者。
所有的检验中，统计学意义设定为P<0.05。所有计算使用Medcalc®软件(Medcalc, Mariakerke, 比利时)。
结 果
患者和一般项目
从2003年到2006年，外科ICU中的222例患者因为心脏外科手术后的急性肾功能衰竭而接受CRRT治疗。其中144例为男性，78例为女性。平均年龄71岁（四分位间距：66-77岁）；平均身高169cm（四分位间距：163-175cm），平均体重79kg（四分位间距：68-88kg）；外科手术中冠状动脉旁路移植术94例，瓣膜手术60例，CABG联合瓣膜手术39例，其他心脏外科手术29例。SOFA评分中位数为8，四分位间距为6-11。
CRRT管路的数量范围从1到14，平均值为1，四分位间距为1-3。由于纳入研究的最短CRRT中断持续时间为12小时，所以平均中断持续时间为23.6小时（四分位间距为14.6-45.4小时）。
单变量分析
评估组中，两种结果间27个参数中的11个表现出显著的统计学差异：SOFA评分，以前的CRRT循环数目，停CRRT前12小时尿量，停CRRT后前8小时液体平衡和尿量，平均动脉压和中心静脉压（CRRT停止后前8个小时的平均值），动脉PH值，血红蛋白浓度，呋塞米总剂量和CRRT停止后前8个小时任何其他利尿剂的应用（表1,2）。
多变量分析（logistic回归）
这些参数的多变量分析表明3种变量对CRRT间歇期结果存在独立影响：SOFA评分，之前CRRT管路数目和停CRRT后前8小时尿量（表3）。全部模型的统计描述应用似然比检验进行，结果表明具有高度的拟合优度(p < 0.0001)。
将回归系数录入回归方程，根据三个临床变量计算logit（p)值。
Logit (p) = 1.695−0.174∗SOFA分值−0.802∗ CRRT循环次数+0.026∗每小时尿量
ROC-分析（图1）
将验证组算得的logit（p）值进行ROC分析后表明，其确认患者不用继续进行CRRT治疗的敏感度为73.5%(95% CI:61.4%-83.5%)，特异度为74.2%(95% CI: 66.6%-80.9%) 。截点值为logit（p）值0.684，ROC曲线下面积为0.798 (95% CI: 0.740-0.894)。
讨 论
当CRRT管路使用结束后，我们可以用评分来预测肾脏开始恢复足够的功能或者需要继续进行CRRT治疗。实践中，要注意2个特征性分值：首先，必须及时算出数据，例如在停CRRT后8小时内。其次，ROC分析给出的曲线下面积为0.798，表明其在测量的敏感度及特异度上具有显著的辨别能力。
因为超过90%的患者肾脏功能最终恢复[12]，大部分的肾脏替代治疗仅仅是临时措施，医生必须在每次CRRT管路使用后进行评估以决定是否需要下一次CRRT治疗。在一些ICU中，当一套管路使用结束后（例如：达到管路的最大使用寿命后），即使并没有继续进行的绝对指征，也会常规地立即继续CRRT治疗。但是，尽管许多临床试验认同这一点，目前仍然没有证据表明患者可以从这种无间隙的治疗中受益[13,14]。此外，间歇性治疗已经被证明对于绝大多数重症患者具有与CRRT治疗同样的安全性[3,4]。因此，假如没有明确的适应症，例如血钾升高或者容量超负荷，不立即进行CRRT也是绝对合理的。除了药物及管理因素，决定继续也包含经济因素，因为一套一次性使用的血滤装置就价值250 � (大约 330 美元)[15] 。基于这一背景，一个预测继续CRRT的工具有助于做出决定。
设计这个研究时，最重要的先决条件是对假定影响肾脏功能的参数的彻底评估。查找大量文献以确定参数的影响，例如低血压[16]，低血容量[17]，机械通气[18]，对肾脏功能具有潜在危害的药物的使用[19]和人工胶体的使用[20]。所有这些将在我们的电子病例信息管理系统中进行有效的评估。另外，我们检验了其他的可能对肾脏功能产生影响的16个参数用于统计学分析，这些参数也完全可以通过电子病例信息管理系统获得。
将我们的实验设计同Wu[9]和Uchino[10]的实验设计进行比较后的结果也十分有趣。关于分析的危险因素的构成，所有的三个实验整合了一般的数据（如性别、年龄）和在每次CRRT管路使用结束后发生变化的数据（例如液体平衡，血流动力学等）。但是，尽管知道血流动力学不稳定是急性肾衰的一个重要的危险因素，Wu及其同事并没有记录血流动力学参数。总的来说，我们试验获得的危险因素分析的结果类似于Wu和Uchino选择的危险因素。
有趣的是，我们注意到两组CRRT结束后尿素氮和肌酐的血清浓度并没有明显的差别（肌酐：中位数1.90 mg/dl 和 2.05mg/dl, p = 0.98, 尿素氮: 平均值52.4 mg/dl 和 52.9 mg/dl, p = 0.83)。除了血清浓度，保留参数的增加对于肾脏功能的评估也很有趣。例如，Ishani及其同事发现血肌酐的增加可以预测慢性肾脏疾病的进展[21]。可是，他们分析的血清肌酐最低值与峰值之间的斜率，通常需要几天的时间才能够获得。相比之下，我们的评分在CRRT结束后可以立即用于预测CRRT间歇期的结果，因此在中止CRRT后8小时内即可获得完整的数据。由于这两个参数变化缓慢，我们有意没有分析在这么短的间歇期后他们的增加水平。
在两组中表现为不同统计分布形式的各种参数中，大多数差异与基于肾脏损伤知识的预期相一致。例如，平均动脉压，血红蛋白浓度和PH值在CRRT间歇期肾脏功能恢复的患者中比较高（表1）。唯一的例外就是呋塞米的总剂量以及呋塞米以外的利尿剂的使用，CRRT间歇期肾脏功能恢复良好的患者中二者都明显升高（8小时内呋塞米的剂量：82mg对18mg，其他的利尿剂：103例中的45例对122例中的15例）。这是一个值得注意的研究结果，因为最新资料建议，对于一个损伤的肾脏来说，利尿剂潜在的有害影响能够抵消使用利尿剂获所得的益处。尽管更多的尿量可能保护肾小管系统免于被细胞碎屑所堵塞[22]，但利尿剂可以降低髓质的紧张度，反过来可能降低肾脏血流量[23]。此外，利尿剂引起的血容量降低能够加剧导致肾衰的肾前性因素。我们ICU的标准操作规范规定在尿量小于0.3ml/kg/h时禁止使用利尿剂。因此，在不再需要CRRT治疗的患者中利尿剂剂量明显增加可能是肾脏功能恢复的结果而不是其原因。
基本上，我们的研究结果与Uchino及其同事的研究结果相一致，他们也研究了预测CRRT间歇期肾功能恢复的可能性[10]。在他们的实验中，CRRT期间利尿剂的使用量也对预测继续肾脏替代治疗的必要性具有很强的作用。与他们的结果对比，我们的试验中两个组的血清肌酐没有显著差别。此外，Uchino仅仅检验了两个单一参数（尿量和血清肌酐）的辨别能力，没有像我们这样将其整合到一个方程式中。因为不再需要大量的计算，这个方程式使预测更加简单。但是，结果中几个独立因素的组合可能增加预测的灵敏度和特异度[24]。
目前研究的一个优点是所有27个假定影响肾脏功能的参数都是完全有效的，并没有错误的数据。而且，间歇期中每一分钟的血流动力学参数和液体平衡都被记录下来，用于进行高精度的分析。相对来说，本试验的主要缺点是448组数据的局限性。要想获得大量的数据需要长达三年以上的时间或多中心研究。由于这将导致治疗标准的不一致，所以选择3年时间作为数据量和数据同质性之间恰当的平衡。由于我们ICU的专业性，只有心脏手术后的患者被纳入分析中，这也是本研究的另一个局限性。
结 论
在全部27个研究参数中仅有3个表现出对CRRT结束之后肾脏功能恢复存在独立影响：SOFA评分，先前的CRRT管路数量和CRRT结束后的尿量。然而，基于这些变量的预测指标仅仅是在一个单样本研究中表现出对CRRT间歇期结果令人满意的预测能力。要评定我们的结果的普遍适用性，需要在其他中心的患者中进行验证。
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