甘露醇增加心脏手术后早期急性肾损伤肾血流，维持滤过分数和氧供的实验研究

刘薇摘译  张丽娜，艾宇航校

Mannitol increases renal blood flow and maintains filtration fraction and

oxygenation in postoperative acute kidney injury: a prospective interventional study

Gudrun Bragadottir, Bengt Redfors and Sven-Erik Ricksten

Critical Care 2012,16:R159

一、研究背景

急性肾功能损伤（Acute kidney injury，AKI）是心血管手术后的主要并发症之一，并且与死亡率显著相关。利尿剂经常被用来提高此类患者的尿量，以帮助液体的管理。甘露醇，一种渗透性利尿剂，在围术期常被使用来发挥肾保护的作用。在最近一项关于心脏手术后没有并发症的病人的研究中，发现肾功能正常时甘露醇可以提高肾小球滤过率（Glomerular filtration rate ，GFR)，其原因可能由减轻小管细胞水肿的作用所致。此外，实验研究还表明肾脏缺血会导致内皮细胞损伤以及内皮细胞水肿从而导致肾脏功能障碍。为此，我们研究在心脏术后缺血性AKI早期应用甘露醇对肾血流，肾小球滤过率，肾氧耗以及氧摄取的作用。

二、材料与方法

1.研究对象：从2007年9月到2011年10月，13例复杂心脏手术后并发急性肾损伤（AKI）的病人被纳入研究。纳入标准：1. 进行了体外循环的心脏手术； 2.术前肾功能正常（血清肌酐<105umol/L）； 3.术后发生I、II级肾功能损害（按照  Acute  Kidney  Injury  Network 标准），定义为，术后血清肌酐比基础值升高50-200%。排除标准：1.心脏移植，胸腹主动脉手术； 2.主动脉夹层动脉瘤； 3.使用有肾损害的药物如造影剂，氨基糖苷类抗生素及非甾体类抗炎药（NSAID）。

2.研究方法：在ICU中，病人应用丙泊酚（50.1±3.3ug/kg/min）镇静，使用吗啡或芬太尼镇痛，机械通气保持血碳酸正常。病人的血流动力学及肾脏管理由ICU主治医师谨慎的判断决定。治疗的方案包括米力农和/或去甲肾上腺素的正性肌力作用来保持心脏指数CI≧2.1L/min/m2，全身氧摄取率≦40%,平均动脉压70-80mmHg,用或不用主动脉球囊反搏。如果需要的话，持续注入速尿（5-40mg/hr）利尿。由于所有病人镇静，神经状态评估没有被包括在SOFA评分中。

3.全身血流动力学监测

留置桡动脉或股动脉置管监测动脉压，用肺动脉热稀释导管监测全身血流动力学参数。用热稀释法测心输出量每次重复三次，然后按照体表面积计算出心脏指数（CI）,间断测量肺动脉楔压PCWP。外周血管阻力指数（SVRI）、肺血管阻力指数（PVRI）和左室每搏指数（SVI）均按照标准公式计算。用钠电极检测血钠水平。

4.肾脏参数的测量

在荧光镜的引导下，一根8-Fr导管通过右侧股静脉放入左侧肾静脉，导管被放置在肾静脉的中央位置，并通过超低剂量碘海醇（5-15mg I/kg）静脉造影证实。用逆行热稀释法检测RBF。总的RBF被假定为左肾的两倍。在留取血和尿的空白对照以后，静脉给予起始剂量的⁵¹Cr–EDTA（0.6MBq/m2），然后根据体重及血清肌酐给予个体化恒定速率。用一种小孔计数器测量动脉及肾静脉血中血清⁵¹Cr–EDTA活性，30分钟后收集尿液检测尿流量及钠排泄。留置Foley导尿管导尿，在每次留尿之后检测动脉及肾静脉血中血清⁵¹Cr–EDTA活性

三、实验过程

纳入研究患者术后2-6天，循环稳定至少60分钟后，收集两份30分钟尿量作为对照（C1、C2），之后使用甘露醇，首先给予225mg/kg的首剂，之后以75mg/kg/h维持，期间两次收集30分钟尿量，每次收集尿之后用热稀释法测量RBF，血流动力学变量，血和尿标本。在试验期间血压维持稳定，使用等渗透压的晶体液输入补充利尿导致的液体的丢失。

四、实验结果

13例病人被纳入研究，2例因为未能置入肾静脉置管被排除，总共有11例病人被评估。表1列出了病人的基本信息。

纳入研究时病人的血清肌酐提高了52%-158%，病人的平均SOFA评分是9（置信区间[7-12]），所有病人静脉泵入去甲肾，8例病人（73%）使用米力农，10例病人（91%）使用速尿，4例病人使用主动脉球囊反搏（表2）.2例病人需要肾替代治疗，其中5例病人在ICU死亡（45%）。

     在两个控制期间（C1和C2）采集的数据，测量无明显差异。

甘露醇对全身血流动力学参数的影响（表3）

甘露醇明显导致每博指数SVI的升高（4%）以及Hct的明显下降（2%）。甘露醇对于MAP,MPAP,CI,HR,SVRI和PVRI没有明显影响，并且不影响充盈压力（CVP，PCWP）。实验过程中体温无变化。

甘露醇对肾脏参数的影响（表4和图1）

  甘露醇导致RBF的明显增加（12%）以及RVR的明显减少（-13%）,提高RBF、CO的比值，并且导致尿量（61%）和钠分泌（58%）的明显增加。而且，甘露醇能够提高GFR( (16  %  P=0.16),钠滤过(18  %  P=0.14),肾小管钠的重吸收(14 % P=0.28)和肾脏氧摄取RVO2 (10 % P = 0.14), 但是没有达到统计学意义。甘露醇对于肾脏FF 以及 RO2Ext没有影响。

五、讨论

上述关于心脏手术以后的早期AKI的研究提示甘露醇能导致血管扩张并提高RBF而不影响滤过分数以及肾脏的氧需/氧供关系，同样也不影响氧耗。

据我们所知，以前没有关于甘露醇对AKI患者的肾灌注、肾滤过以及氧合的影响的研究。大多数动物实验已经表明，在血压正常及低血压时甘露醇能够通过肾血管扩张来增加RBF。但甘露醇对于人的RBF的影响的数据是缺乏的。Castaneda-Zuniga等利用放射性氙洗出技术研究20%甘露醇注射液对人RBF的作用，并发现RBF有极小的升高。最近，Kurnik等使用同样技术研究了甘露醇（15%）对于中度的慢性肾衰病人的RBF的影响，结果是阴性的。这些结果与我们小组最近发表的研究结果一致，即甘露醇对于非复杂心脏手术术后的病人RBF没有影响。

甘露醇在早期缺血性AKI引起肾脏血管阻力下降的机制是什么？在以前的研究中曾经认为甘露醇导致试验性的肾缺血的肾血管扩张是由于提高了前列环素的合成，或是间接的通过血浆容量的增加导致ANP水平的提高。在我们的研究中，在测量RBF以后发现甘露醇导致的血浆容量扩张并不足以引起心脏充盈压力的增高。但是，我们不能排除甘露醇首剂可能短暂增加心脏充盈压力然后扩张导致心房利尿钠肽的释放。在我们以前的研究中，非复杂心脏手术术后有正常肾功能的病人，使用相同的方案，甘露醇不影响RBF，这也提示甘露醇导致的血浆容量增加以及进一步的心脏释放的肾血管扩张性的心脏多肽不是肾血管扩张的主要机制。

有实验研究发现肾缺血导致内皮细胞的损伤和功能不全进一步发展为内皮细胞水肿。Flores等通过动物实验发现缺血导致的内皮细胞水肿能够用甘露醇缓解和预防。他们认为肾脏在短暂缺血后没有血流，被称之为“无复流（no-reflow）”现象，是由于内皮细胞的水肿导致的，甘露醇能纠正这种“无复流（no-reflow）”,基于这些研究，一个可能的推测是甘露醇通过对损伤的内皮细胞去水肿作用来发挥其改善肾灌注的作用。

关于甘露醇对GFR的作用的资料是有分歧的。在动物研究中，甘露醇被发现能够减少，增加或是不影响GFR。在低灌注的动物肾脏中，无论是在低血压前给药或是之后给药，甘露醇注射能够使GFR重新达到正常水平。Flores等认为，甘露醇在肾缺血病人维持GFR首要是在于渗透压的作用减少血管内皮细胞水肿，这会减少RVR并增加RBF。但一项在健康志愿者中的研究发现甘露醇不影响GFR。然而Valdes等研究显示甘露醇能提高严重创伤以及手术病人的肌酐清除。我们最近的一项关于有正常的肾功能的非复杂心脏手术后的病人，使用与上述研究同样的方案，发现甘露醇导致GFR以及滤过分数增加20%,而RBF没有变化。这些发现可用小管细胞的去水肿作用来解释，甘露醇提高肾小管血流能够使功能性肾单位的重新开放，并使GFR恢复。在本研究中，甘露醇似乎能提高GFR（16%）但差异并没有统计学意义(p=0.16)。依据我们以前的研究， GFR提高20%是有意义的，在之后的效度分析中，我们发现样本量必须增加到30才能使GFR提高16%有意义。研究结论还提示滤过分数不受甘露醇影响，说明GFR提高与肾血浆流量增加是相适应的，因为如果甘露醇只影响RBF，就可能会发生与患者接受小剂量多巴胺时所产生的滤过分数下降相同的效应。因此，我们认为甘露醇治疗早期AKI是通过血管内皮以及肾小管上皮去水肿作用，从而提高肾灌注及保持滤过。

甘露醇治疗AKI的病人不影响肾脏氧需/氧供的关系，这是由肾脏氧摄取并没有增加而得出的结论，因为甘露醇导致的RBF增加会有相应的肾脏氧耗增加。众所周知，肾小管的钠重吸收是影响肾脏氧耗的决定性因素，并且已被证实GFR、肾小管钠重吸收及肾脏氧耗之间关系紧密，任何提高GFR药物可能提升肾脏氧耗。

我们的设计还有很多局限，最为重要的是我们没有时间对照，因此可能有人认为测量所得的肾脏或血流动力学变量不完全是甘露醇引起。另一个局限是样本量相对较小。

六、结论

上述研究中提示，严重心衰需要接受正性肌力及机械支持的术后患者，在出现AKI时，使用渗透性利尿剂甘露醇能扩张肾血管并提高肾血流，同时保持滤过分数及肾氧合。