Avoiding invasive mechanical ventilation by extracorporeal carbon dioxide removal in patients failing noninvasive ventilation

Stefan Kluge; Stephan A. Braune; Markus Engel; Axel Nierhaus; Daniel Frings; Henning Ebelt; Alexander Uhrig; Maria Metschke; Karl Wegscheider; Norbert Suttorp; Simone Rousseau

一、研究背景

1、，气管插管以及机械通气是重症呼吸衰竭患者抢救生命的必要措施。但是，气管插管、有创机械通气以及相关的镇痛镇静，三者相互作用可能陷入恶性循环，导致机械通气时间延长，病死率增加，其可能的病理生理机制主要是呼吸机相关肺炎和呼吸机导致的肺损伤，同时它也属于长期镇痛镇静相关的神经性疾病范围。尽管研究证据表明，肺保护性通气能降低肺损伤的程度以及ARDS患者的发病率和病死率，但是在条件许可的情况下仍需避免有创机械通气。

2、对于一些特定人群特别是急性高碳酸血症呼吸衰竭，无创机械通气（NIV）是一种有效的治疗措施。它能对衰竭的呼吸泵功能提供支持，避免气管插管和有创机械通气。但是，许多原因可以导致无创通气失败而需插管和有创机械通气，因此，这些患者的预后依赖于慢性潜在呼吸疾病的严重程度。比如说需要插管的囊性纤维化患者或COPD急性加重患者，常提示预后不佳。

3、体外技术比如ECMO由于可以改善严重或生命垂危的呼衰患者的气体交换而在临床上已经使用超过30余年。但是，由于其具有有创性、复杂性和高费用的特征，ECMO的使用主要高度集中于一些专科中心。最近，迷你的选择性CO2清除的有创体外装置的出现使得其在临床的使用成为可能。到目前为止，选择性的CO2清除已经在插管和机械通气的ARDS患者得到应用和研究，同时可以实行更多的肺保护性通气。

4、据我们所知，目前尚无研究评价，在清醒的急性高碳酸血症呼吸衰竭患者中，选择性体外CO2清除装置避免气管插管的实用性。因此，本病例配对控制研究的目的是比较对无创通气无反应的急性高碳酸血症呼吸衰竭患者，在常规机械通气的基础上，联合使用非搏动性PECLA的易用性，有效性，以及安全性。

二、研究方法

1、研究设计：本观察性研究分布在德国的四个三级医院中进行，包含三个大学医院，以及一个大型的大学附属医院。所有研究均取得患者或家属的知情同意。

2、PECLA患者：2007-1-1至2010-12-31所有使用无创通气联合PECLA的急性高碳酸血症呼吸衰竭患者纳入研究。所有患者的初始治疗都严格按照国际指南标准化进行，包括NIV、抗生素和支气管舒张剂，营养支持和物理治疗。开始NIV的标准为呼吸性酸中毒（pH＜7.35）和/或慢性肺疾病患者出现通气泵功能衰竭的临床体征。NIV失败转气管插管的指征为：1、呼吸性酸中毒恶化 2、氧合下降 3、呼吸频率增加 4、呼吸肌疲劳和/或呼吸功增加的临床体征。

3、非搏动性体外肺支持（PECLA）：体外CO2清除装置是一个非搏动性的，经皮的体外肺支持装置。简单的说，无镇静局部麻醉后在股动脉和股静脉之间使用Seldinger技术穿刺插入导管。而拔管后局部需加压包扎。所有的患者均接受肝素抗凝以达到APTT中等程度延长（45-55s）

4、研究对照：通过病例配对进行1:1配对，基于以下特征：1、可能的预后 2、年龄±10岁 3、入ICU初24小时的SAPSⅡ，±6分 4、在PECLA或插管之前pH±0.05。所有的对照患者均接受镇痛镇静（持续输注丙泊酚和舒芬太尼，并进行每日唤醒，并保留自主呼吸）

5、数据收集：常规的临床资料，回顾性收集和分析。包括人群特征、入科诊断，出院诊断，ICU住院时间和院内住院时间，诊断以及治疗过程，无创通气和有创通气的原因和持续时间，呼吸机的设置，主要的生命体征，实验室数据和PECLA开始前和开始后的动脉血气分析。通过随访获得预后资料。PECLA相关的不良时间同样记录在册。

6、统计分析：使用SPSS 18.0进行统计分析。

三、研究结果

1、研究人群的基础特征

2007-1-1至2010-12-31，共纳入21例未插管接受PECLA的高碳酸血症呼吸肌泵衰竭患者，入ICU后均开始NIV治疗。在植入PECLA前，所有患者NIV努力均失败，具有明确的插管指征。NIV失败的原因是多种多样的，部分患者还具有多个原因。18例患者（86%）通过调整无创通气设置已然不能纠正高碳酸血症；4例患者（19%）不能耐受NIV；11例患者（52%）长期使用NIV出现呼吸肌疲劳的临床体征。入ICU时平均的GCS评分为14分（5-15分），在开始PECLA之前下降至11分（5-15分）。NIV难以纠正的呼吸功能不全，其主要病因是严重慢性阻塞性肺疾病的急性加重（N=14）。图1为研究的流程图。9/21（43%）为等待肺移植的患者。2例患者（10%）清楚地表达了在任何情况下都不愿插管的愿望。21例患者同21例对照组患者进行配对。表1显示两组人群的基本特征；

2、PECLA组的插管率

19/21例患者（90%）因使用PECLA纠正了呼吸衰竭避免了气管插管，2例插管的患者（10%）中，一例患者在开始PECLA的第一天因为COPD急性加重发展为急性上呼吸道梗阻合并低氧血症而插管，后期进展为多器官衰竭，在ICU机械通气21天后死亡。第二例患者19年前接受了肺移植手术，此次因为免疫功能抑制并发肺炎而入院。在PECLA开始5天后因为插管部位的出血拔除PECLA后行气管插管，后期进展为多器官衰竭，入ICU机械通气52天后死亡。

3、临床病程与预后

PECLA组患者其平均的PECLA支持和机械通气时间为9天（范围1-116天）；对照组平均的机械通气时间为21天（范围1-47；P=0.944）。

表2为PECLA的使用情况；

PECLA组的气管切开率为10%，而对照组的气管切开率为67%，气管切开率明显不同（p=0.004）。PECLA组患者同有创机械通气患者相比，其平均ICU住院时间（15对30天）和住院时间（23天对42天）更短，住院时间有缩短趋势，但是并没有达到统计学意义（校正后p=0.056）。两组在28病死率（24%对19%）或6月病死率（33%对33%）上也并无差异。

4、使用PELCA后生理学改变：

图2显示了从入ICU到开始PECLA24小时后的3项主要的通气生理学参数PaCO2、pH和RR的变化。三种指标在PECLA开始之前和PECLA开始后21-24小时存在明显差异（p＜0.001）。

5、并发症

目前并无植入PECLA装置的术中并发症报道，同时在植入PECLA后其血流动力学状态亦无明显改变。在PECLA治疗的病程期间，有两次大的和7次小的出血并发症。1例患者在第7天出现置管部位的大出血需要床旁外科手术修复。第二例患者在第5天因为出血导致需要拔除PECLA装置，随后患者需要气管插管和有创机械通气。1例患者出现股动脉的假性动脉瘤，另一例患者发展为肝素诱导的2型血小板减少症。

四、讨论

在本研究中，大部分对NIV无反应的急性高碳酸血症呼吸衰竭患者，应用非搏动性的PECLA装置可以避免气管插管。同接受有创机械通气的对照组相比，使用PECLA有减少住院时间的趋势。但两组在ICU住院时间和总的生存率并无明显差异。

本研究首次验证了对高碳酸血症呼吸衰竭患者选择性使用体外CO2清除装置避免气管插管和有创机械通气的易用性，有效性和安全性。到目前为止，体外CO2清除装置主要用于已经插管和机械通气的肺保护性通气患者，只有一些病例报道描述了其在自主呼吸患者中的使用。Crotti等报道了一例高碳酸血症的COPD急性加重患者，应用NIV失败后成功通过泵驱动的静脉静脉体外系统清除CO2避免了气管插管。

Fuehner等近期发表了一项回顾性研究评价了ECMO在右心衰或终末呼吸衰竭的清醒患者中的使用，其中大部分都是低氧血症等待肺移植的患者。20/26例患者通过体外装置过渡到肺移植。尽管这些结果鼓舞人心，但是作者也指出ECMO易导致严重的并发症，必须在有经验的中心才能使用。本研究中，大部分患者合并严重的COPD，只有小部分患者等待肺移植。

本研究结果强调在特定的患者中使用体外肺支持装置。在本研究中，14/21例患者因为严重COPD急性加重导致急性高碳酸血症性呼吸衰竭。我们知道，对于严重的慢性肺部疾病患者如进展的COPD或囊性纤维化患者一旦插管进行有创机械通气后脱机常十分困难，ICU住院时间延长，病死率增加。对等待肺移植或进行造血干细胞移植的患者来说，体外CO2清除可以避免上述由于插管、镇静和延长机械通气所造成的缺点和并发症，允许患者自主呼吸，交流，吃饭和喝水，同时可以接受主动的物理治疗（图3）

体外CO2清除的基本概念最早来自于ECMO中的描述，在一些临床中心已经存在超过30余年。Hill等首次报道运用体外循环成功治疗了一例急性低氧血症的呼吸衰竭成人患者。1977年Kolobow和Gattinoni描述了通过体外膜清除CO2的技术。他们发现肺部通气可以通过体外CO2清除来支持。然而，频频发生的副作用，操作的复杂性和高费用限制了此技术的应用。技术的改进使得体外CO2清除发展为小型化，且高度有效的体外CO2清除装置，并发症更少。这些装置包括单个使用的非搏动性的肺支持装置。

非搏动性体外肺支持装置的局限性和副作用也需要讨论。首先，PECLA为非搏动性的装置，心指数需＞3L/min/m2，MAP＞70mmHg，否则循环常由于不能耐受超过心输出量的25%的人工的动静脉分流。第二，动脉置管引起血管并发症。动脉置管引起下肢缺血经常发生，多由于PECLA内径较大（17-19French）。随后的研究使用更小的动脉置管（13-15French）并发症发生率降低。本研究中并未发现如下肢缺血，红细胞溶解或血栓栓塞问等并发症。

本研究同样具有方法学上的限制。首先，研究结果的解释受到研究设计的限制。由于是回顾性研究，呼吸机相关和镇痛镇静相关的短期和长期并发症数据是缺乏的。尽管努力进行了配对，但PECLA组患者呼吸衰竭更重。除此之外，PECLA组中9/21例患者（43%）需要进行肺移植，而对照组一例也没有。其次，尽管所有的患者进行了常规护理，但是这些治疗需要在专业中心实施，因此，研究结果并不一定适用于其他中心。

五、结论

本研究提示，体外CO2清除对于急性高碳酸血症呼吸衰竭患者来说是一项可行的治疗措施，可以避免气管插管和有创机械通气。但是临床上仍需大型的前瞻性的随机的研究来证实此策略的有效性。

六、体会

1、小潮气量（6ml/kg）是肺保护性通气策略的措施，但是即使更小的潮气量（4-6ml/kg）也不能完全避免呼吸机相关肺损伤，肺保护性通气策略中小潮气量的选择因个体而存在差异；

2、体外CO2清除可以避免气管插管和机械通气，减少肺泡的潮汐式塌陷与复张，减少呼吸机相关肺损伤，可以使肺得到更好的休息，同样可以达到肺保护性通气；

3、ECMO可以达到同样的目的，但是操作复杂，并发症相对较多，PECLA可能会是一个号的选择

4、PECLA在临床还在摸索，证据仍显不足，需要更多的临床研究加以证实，未来前景值得期待。