Intraaortic Balloon Support for Myocardial Infarction with Cardiogenic Shock

N Engl J Med 2012 4;367(14):1287-96

一、研究背景

目前心源性休克合并心肌梗死患者即使早期能行经皮冠状动脉介入术（PCI）或冠状动脉搭桥术（CABG）等血运重建治疗，病死率仍较高。IABP是目前应用较广泛的机械性循环辅助方式，在美国及欧洲指南中，对于心源性休克患者，IABP的推荐级别为IB及IC级。然而，缺少临床随机对照研究。一荟萃分析包含一项队列研究显示IABP可降低11%的病死率。但近期的IABP-SHOCK研究纳入了45例患者，显示IABP组较对照组的病死率并无差异，只是降低了BNP水平。现IABP-SHOCK II研究假设IABP对于早期能够进行血运重建的心肌梗死合并心源性休克患者可能会降低病死率

二、实验方法

1、实验监督

IABP—SHOCKII是一项多中心、开放性、随机对照研究。数据由德国Ludwigshafen心肌梗死研究中心收集，确保数据的真实性、完整性及数据分析的正确性。

2、患者

纳入计划行PCI或者CABG的心肌梗死合并心源性休克患者。心源性休克标准：SBP<90 mmHg或低于平常血压30 mmHg,或者血管活性药物维持SBP在90mmHg以上,存在肺淤血和器官灌注不足的临床表现。器官灌注不足的诊断需至少满足以下一项：神志改变；皮肤或者四肢冰冷、苍白；尿量小于30mL/h；乳酸>2.0mmoL/L。

排除标准：复苏超过30分钟；非药物相关性瞳孔散大的昏迷患者；心脏结构性病变（如室间隔缺损、乳头肌断裂等）导致的心源性休克；在纳入研究时休克时间超过12小时；大的肺动脉栓塞；因外周动脉疾病不能放置IABP的患者；主动脉瓣返流II级以上；年龄大于90岁；其他一些非心源性因素导致的休克；存在严重并发症预期生存时间不超过6个月。

3、治疗干预

纳入患者按1:1分为IABP组和对照组。PCI前或PCI后立即放置IABP导管，起始辅助比例为1：1，心电触发，持续至血流动力学稳定（无血管活性药物SBP>90mmHg持续30min）。通过降低触发比例来撤机。患者均根据国际指南早期给予冠脉血运重建治疗，方式由主管医师决定（PCI或CABG）。

4、观察终点

主要观察终点：30天病死率；次要观察终点：血乳酸、肌酐清除率、CRP和SAPS II评分，并记录血运重建前后心率及血压的变化，血流动力学达稳定的时间，血管活性药物的剂量和使用时间，肾脏替代治疗比例，ICU的住院时间，机械通气的比例及时间，心脏移植前的心室辅助时间。

安全性观察指标为严重的威胁生命的大出血、中等量的出血（出血量根据GUSTO标准评估）；外周血管缺血性并发症需要外科手术或者介入治疗；感染（局部有感染症状和PCT大于2ng/mL）；中风（新的缺血性或者出血性的影响学表现和中枢神经系统症状）。

5、统计学分析

本研究假设对照组病死率56%，拟30天病死率有12%的差异，在纳入33%和66%时利用O’Brien–Fleming系列设计方法行中期分析。样本量的估计综合考虑，最终纳入600例患者。随机分组后30天病死率用Kaplan-Meier分析，利用log-rank行组间比较，次要结果中用F检验或者χ²检验用于双向结果，Mann-Whitney U检验用于定量结果检验。

根据性别、年龄（<50岁，50至75岁或> 75岁）、有无糖尿病，有无动脉高血压，ST段抬高和非ST段抬高心肌梗死，前壁与非前壁心肌梗死，以前有无心肌梗死等进行亚组分析。根据随机分组时有无诱导的亚低温、收缩压低于或大于80mmHg进行回顾性亚组分析。

6、结果

1）患者

2009-6-16到2012-3-3，37个中心总共有790例心源性休克，600人纳入分析，随机两组（IABP组301例，对照组299例）。对照组中有30例在分组后的24小时内进行IABP治疗，IABP组中有13例未行IABP治疗，原因IABP前已死亡。两组患者的基本资料见Table 1、Table 2。

2）干预处理

95.8%的患者接受PCI治疗，只有3.5%行CABG手术或PCI后行CABG手术治疗，未行血管重建比例为3.2%。疗程中的治疗措施和药物详细记录。平均IABP支持时间为3天。

3）主要和次要观察终点

IABP组与对照组30天病死率无差异（39.7% Vs 41.3%,相对危险度0.96，95% CI： 0.79 -1.17， P = 0.69)，见Table 3及Fig 1。

就主要观察终点行亚组分析具体结果见Fig 2。

IABP组共277例，IABP治疗在血运重建之前有37例（13.4%），之后又240例（86.6%），这两组之间病死率也无差异（36.4% Vs 36.8%, P = 0.96)。对照组较IABP组需要心室辅助的比例高，心室辅助共33例（5.5%），较未心室辅助的病死率明显升高（69.7% vs. 38.8%, P<0.001)）。

IABP组与对照组之间的血乳酸水平、基础肾功能及每日恶化程度也无统计学差异。对照组的基础CRP水平较IABP组低，但两组的下降幅度无差异。IABP组的SAPS II评分在第2、3天较对照组低，但基础值及第4天的评分无统计学差异。

4）安全性评价

两组的安全性观察终点详见Table 3，两组之间中风发生率、出血、感染、需干预的外周血管缺血性改变均无统计学差异。

7、讨论

本大样本、随机临床研究中显示对于接受过血运重建的心肌梗死、心源性休克患者，IABP治疗不降低30天病死率。

心源性休克患者常见死亡原因：血流动力学不稳定，多脏器功能衰竭，SIRS。本研究显示IABP不改善患者的血压、心率，但在第二天和第三天，反应器官功能障碍的SAPSII评分较对照组改善，但第四天却无差异。反映炎症反应和氧代谢的CRP、乳酸两组无统计学差异。

基础和临床研究均显示IABP能够增加冠脉灌注、降低后负荷、改善舒张功能从而稳定血流动力学，然而由于不能改变心输出量故病死率无影响。最近的一项小样本、随机临床研究中也显示IABP也不能改善心输出量、左室博功指数及体循环阻力指数。

IABP能降低左室负荷使得在冠脉血运重建治疗措施的实施更安全。然而，最近的临床研究显示IABP治疗在冠脉重建治疗前、后病死率无差异。在另外一项随机的临床研究中，对于大面积心肌梗死未合并心源性休克的患者在PCI前使用IABP与对照组相比，IABP不能减少心肌梗死面积。

在本研究中，为了尽量避免交叉，故选取了一些不常规行IABP治疗的医院，并且规定对照组患者只有在出现机械性并发症时才使用IABP，但是最终对照组中仍有30例患者放置IABP，26例与研究设计冲突，其中的12例是监督者慎重考虑后决定的。这12例患者的基础情况和其他患者没有差异，没有较客观的标准说明这12例患者是违反实验设计的。另外，这些患者主要发生在5个临床中心，进一步说明了放置IABP可能存在主观偏见。

本研究中，心室辅助是依靠监督者的临床判断，但对于心室辅助并没有确切的临床标准，相关的研究证据也很少。仅有3项临床随机研究，纳入100例患者比较心室辅助和IABP。在本研究中心室辅助也较少，但可以看到对照组接受心室辅助的比例较IABP组的明显增高，可能原因是缺乏心室辅助的临床标准，从而使监督者误认为未接受IABP治疗的更需要心室辅助。与IABP相比，心室辅助能够更好地改善血流动力学，但是相关并发症较多且不降低病死率。基于目前现有的临床研究，没有指南推荐将心室辅助作为心肌梗死和心源性休克的一线治疗。

本研究中也存在一些不足。首先，基于研究设计，不能双盲；第二，没有监测血流动力学、炎症指标，只记录血压、心率、CRP水平等；第三，本研究中病死率为40%，而其他一些研究病死率为42-48%，说明本研究中纳入的心源性休克患者病情较轻。然而，在对于SBP小于80mmHg的患者做亚组分析时也提示IABP不能降低病死率；第四，因为得出了阴性结果，无法确定II类错误；然而，在病死率上却有微小的差异，考虑到首要结束终点和次要结束终点，没有做出对临床治疗起到非常重要的帮助；最后，未追踪远期病死率。IABP的放置平均时间仅3天，故功效不能延续至30天之后，尽管这样，仍需要对6个月或12个月病死率做进一步统计。

总之，我们这一项随机、对照的临床研究，研究了心源性休克合并心肌梗死的患者早期血运重建后接受IABP治疗不能降低30天病死率。