严重脓毒症患者应用人工胶体与晶体液体复苏对休克逆转，液体平衡及预后的影响

李莉摘译，张丽娜、艾宇航校

 Effects of fluid resuscitation with synthetic colloids or crystalloids alone on shock reversal, fluid balance, and patient outcomes in patients with severe sepsis: A prospective sequential analysis

Crit Care Med 2012; 40:2543–2551

一 研究背景及研究目的

在低血容量和休克时，何种液体复苏更好，近年来备受争议。尽管胶体存在潜在的高风险和高花费，但很多国家仍倾向于应用胶体复苏，因为其纠正脓毒症早期低血容量性休克所需的时间更短，液体入量较晶体减少3-4倍，并可能改善患者长期预后。然而，近年来这样的观点受到质疑，大量的临床研究发现白蛋白、明胶及羟乙基淀粉等胶体稳定血流动力学的作用不能持久，而且不能改善患者预后。荟萃分析亦得到相似的结论。此外，人工合成胶体还具有很多潜在的害处，如肾功能不全、凝血功能障碍等剂量相关性副作用。

        研究的初始点来自严重脓毒症患者应用淀粉后肾毒性的发现，我们首先应用4%明胶替代淀粉进行液体复苏，但依然有很高的肾损伤发生率，于是改用单纯的晶体液进行治疗。本研究即调查了自2004年至2010年的这样一项羟乙基淀粉、4%明胶及晶体进行液体复苏的序贯研究的电子数据库，比较不同种类的液体复苏是否对逆转休克时间，达到最初血流动力学目标的效率及预后有影响。

二 研究方法

1. 研究机构：德国一所拥有50张床位的大学医院综合性外科ICU。

2. 病人选择

纳入标准：入住ICU第一天内出现严重脓毒症和/或脓毒性休克的患者，诊断标准如下： 脓毒症：临床可疑/证实病原微生物感染+SIRS表现；严重脓毒症：脓毒症+一个以上器官功能不全；脓毒性休克：严重脓毒症+SBP﹤90mmHg / MBP﹤70mmHg / 前负荷足够，仍需血管活性药物维持前述血压水平。

排除标准：年龄﹤18岁、实体器官移植史、入ICU前需血液透析的肾功能不全患者、接受体外膜肺支持治疗、入ICU时未测血清肌酐值。

 3 研究分组： 

 4 观察指标

1) 休克逆转时间，休克逆转定义为血乳酸时间小于2.2mmol/L或停用血管活性药物时间。

2）达到最初血流动力学目标时间，具体指第一次达到MAP﹥70mmHg，ScvO₂﹥70%，CVP﹥8mmHg所需时间，再发休克不做考虑。

3) 研究液体量指用于治疗容量缺失而快速大量输液的淀粉、明胶和晶体液用量，不包含维持输液量。总液体入量指包括肠内和肠外的如快速及维持输液，营养、药物及血制品在内的所有液体。

4）每日液体平衡量定义为液体总入量减去液体总出量。液体总出量包含尿量、透析脱水、非显性丧失预计量及口腔和直肠分泌物。

5）急性肾损伤以RIFLE标准或新近需要进行血液净化治疗为标准。

三 研究结果

1 .纳入患者资料：共调查了外科ICU24326例患者，按排除标准排除了23280例，最终入选1046例患者，其中360例是应用HES时期，352例应用gelatin时期，334例应用晶体时期。

2. 纳入患者的一般情况见表1

     入ICU 48hrs内三组间MAP无统计学差异，但随后的时间里，HES和Gelatin组MAP均值显著高于晶体组。第1、3-8天，晶体组去甲肾上腺素用药剂量更大。观察的14天内，CVP、ScvO₂和血清PCT水平三组间无显著差异，但HES组心率明显快于另两组。第2、6天，HES组蛋白水平高于晶体组。

2 达最初血流动力学稳态时间：三组间基本无差异，除了晶体组CVP达标稍慢，见图1和2。

3 液体入量和液体平衡

整个治疗期间，两胶体组患者晶体入量多于胶体。最初4天内，晶体组复苏液体总入量是HES组的1.4倍，Gelatin组的1.1倍。HES组和Gelatin组ICU住院期间累积液体总入量显著高于晶体组。

比较入ICU 24hrs内每2hrs液体入量发现，在最初12-16hrs内，晶体组液体入量最多，其次为Gelatin组。入院48hrs内，晶体组每日液体总入量明显高于两胶体组，HES组液体正平衡量最少。但是，第5天以后，HES和Gelatin组液体正平衡量高于晶体组。（见图3） 

HES组和Gelatin组患者接受异体血制品输注的比例更高，而Gelatin组和晶体组患者输注20%白蛋白的比例更高。

4 并发症发生率和死亡率

急性肾损伤总发生率为65.7%（687/1046），32.6%（341/1046）的患者接受肾脏替代治疗。与两胶体组相比，晶体组急性肾损伤和肾脏替代治疗发生率明显降低，机械通气和ICU住院时间缩短。多因素回归分析表明HES和Gelatin是急性肾损伤和肾脏替代治疗的独立危险因子。（见表3）

四 讨论

本研究发现，不管是单用晶体，还是人工合成胶体联合晶体液体复苏，严重脓毒症患者达最初血流动力学稳态时间无统计学差异，除了晶体组CVP达标稍慢。复苏的初期（4天内），单独使用晶体复苏组液体输注量及血管活性药物用量较多；第5天开始，该组液体负平衡较多。

   尽管两胶体组接受血制品输注和肾脏替代治疗的比例更高，但是三组ICU和住院期间死亡率无统计学差异，可能是因为观察的时程不够长。两胶体组累积液体入量更多是因为他们ICU住院时间更长。

胶体能吸附至细胞膜上的多糖-蛋白复合物，阻止液体外渗，而晶体液则在血管内与组织间隙间迅速达到平衡。因此，胶体能更有效地增加血管内容量。研究证实，与林格氏液相比，在休克复苏的前2hrs，HES或右旋糖酐能显著降低红细胞压积，但随后即出现反弹。这或许可以解释其他短期液体复苏研究中，晶体液用量是人工合成胶体的3～4倍；而本研究中，最初的4天内，HES和Gelatin组复苏液体总入量分别只是晶体组的1.4倍和1.1倍。这个结果亦与其他观察时程较长的研究一致。

HES可能导致急性肾损伤、需肾脏替代治疗和血制品输注的可能性增加，与报道的其他研究及荟萃分析的结果相似。以往的观点认为，应用允许剂量范围内的6 % HES不会导致肾损伤等临床副作用。本研究中，HES组88%的患者使用6% HES 130/0.4，前4天平均日剂量为39ml/Kg（低于限定量50ml/kg/d），因此本研究的结论不支持上述观点。

局限性：本研究为单中心多因素序贯研究。我们不能排除由于未被纳入研究的其他治疗因素、随时间推移脓毒症诊治措施的改善而产生的系统误差。虽然组间基础情况无统计学差异，但抽样的不随机性导致不能避免未发现的组间差异的存在。两胶体组肺源性脓毒症病例更多。但欧洲一项大规模的研究表明，急性肾损伤的发生与脓毒症的病源无相关性，腹腔感染导致的脓毒症需要肾脏替代治疗的比例更高。随着治疗理念的改变，如脱机标准改变，可能导致最后一组（晶体组）机械辅助通气时间更短。

五 结论

本研究对“胶体纠正脓毒性休克时间更短、效率更高（减少3-4倍液体入量）害”的观点提出了质疑。第三代HES（130/0.4）及低分子明胶即使在安全剂量范围内，仍然可能具有肾脏损害作用。