A Randomized Trial of Glutamine and Antioxidants in Critically Ill Patients

Daren Heyland, M.D., John Muscedere, M.D., Paul E. Wischmeyer, M.D., Deborah Cook, M.D., Gwynne Jones, M.D., Martin Albert, M.D.,  unnarElke, M.D., Mette M. Berger, M.D., Ph.D., and Andrew G. Day, M.Sc.,for the Canadian Critical Care Trials Group

N Engl J Me d 2013;368:1489-97

一、  研究背景：

    1、   重症患者存在氧化应激。

    2、   之前的临床研究与Meta分析提示谷氨酰胺及抗氧化剂的使用有助于改善重症患者的预后。

    3、   然而，最新的两个研究未得出相同的结论。

    4、   研究目的：重症患者早期给予谷氨酰胺及抗氧化剂的有效性。

二、  研究方法：

    1、   纳入标准：ICU接受机械通气的重症患者，存在两个或两个以上的器官功能损伤。

    2、   前瞻性随机对照2×2临床研究，随机分成四组（Fig1）。谷氨酰胺按每天30g给予，抗氧化剂每天给予300ug硒，20mg锌，10mg beta胡萝卜素，500mgVit E，1500mg Vit C。药物每天给予至28天或者出ICU或死亡。

    3、   主要观察终点：28天病死率；实验前设置好亚组，并进行亚组分析。

    4、   统计学分析：样本量分析：按ICU预计病死率30%, 按照干预组能够降低25%的病死率即降至22.5%, 得出样本量为1200例。独立比较个终点指标，采用Kaplan–Meier分析患者生存率。

三、  研究结果：

  1、   筛选了5633例患者，最终1223例患者入组（Fig1），5例患者没有28天生命体征，因此，1218例患者最终纳入分析。.

    2、   四组患者基本资料见表1，无统计学差异。

  3、   接受谷氨酰胺治疗的患者有增加28天病死率趋势（(32.4% vs. 27.2%; adjusted odds ratio, 1.28;  95% CI, 1.00 to 1.64; P  = 0.05)）表2

    4、   是否接受抗氧化剂治疗对28天病死率无影响（30.8%  and  28.8%,  respectively;  adjusted odds ratio, 1.09; 95% CI, 0.86 to 1.40; P  = 0.48）

    5、   各亚组的28天病死率无明显影响（表2）

  6、   接受谷氨酰胺治疗的患者有增加6个月病死率（Fig3，表3）

    7、   是否接受抗氧化剂治疗对6个月病死率无影响（Fig3附件）

  8、   谷氨酰胺及抗氧化剂均不改善患者的器官功能，不降低感染的发生率（表4 附件）。

    9、   不良反应

报道46例患者共52例严重不良反应，其中4例不良反应考虑与研究制剂有关。各组间不良反应的发生率无差异。而谷氨酰胺组的高尿素氮发病率明显增高（13.4% vs. 4.0%，P < 0.001）。（表5 附件）

  10、    添加剂含量测定：

谷氨酰胺摄入组与非摄入组相比，谷氨酰胺的含量在第4和第7天均明显增加；抗氧化剂摄入组和非摄入组相比，硒的含量在第4和第7天均明显增加。而各组谷氨酰胺和硒含量均在正常范围内（表6附件）。

四、  讨论

    1、   谷氨酰胺有增加重症患者28天病死率的趋势，并且增加6个月病死率。抗氧化剂对患者预后无影响。

    2、   谷氨酰胺引起损害的机制上不明确

    3、   本研究与之前研究存在不同结果的原因：a、之前的有关谷氨酰胺的益处来自于小样本及Meta分析的结果；b、本研究谷氨酰胺的剂量较大，30g/d；3、本研究同时经静脉及肠道给予谷氨酰胺，而之前的研究或经肠道或经静脉；d、本研究纳入患者病情严重，大部分患者存在休克，而其他研究将休克患者排除；e、本研究在患者入ICU后24小时内即开始给予谷氨酰胺，而之前的研究给予时间相对较晚；f、本研究大多数患者均接受肠内营养，而之前的研究患者接受肠外营养；g、既往研究认为血浆中谷氨酰胺浓度低将增加重症患者的病死率，故假设增加其浓度可能改善病死率，在进行前期研究确定谷氨酰胺摄入量评估中，未发现明显不良反应，可能与样本量低有关。

    4、   本研究下的一个包含66例患者的研究显示与不给予谷氨酰胺相比，给予谷氨酰胺组的血浆谷氨酰胺水平并不增高。

    5、   本研究同时发现抗氧化剂对重症患者无影响。这可能与研究人群以及给药的剂量相关。可能需要给予更高剂量的硒并且给予负荷量才能取得更好的效果。

    6、   本研究的优势在于严格进行了随机双盲，并且患者使用的依从性非常好。

五、  结论：

    重症患者早期使用谷氨酰胺是有害的，大多数患者早期并不缺乏谷氨酰胺，同时，重症给予抗氧化剂没有得到临床益处。

六、  评论：

    1、   既往一直认为，谷氨酰胺是关键的营养物质，在机体的功能强大，而重症患者尤其缺乏，可能是影响危重症预后的重要因素，因此需要立即给予外源性补充；然而本大规模随机双盲研究显示谷氨酰胺对于重症患者并无益处，甚至有害，向谷氨酰胺的作用发起了挑战。本研究与之前的研究结果截然相反，但鉴于本研究的规模及设计的严谨性，需要引起广大临床医生的重视。

    2、   尽管谷氨酰胺导致病死率增加的机制不清楚，鉴于本研究的特点可能对于特殊患者，如不能进行有效肠内营养的患者，血浆谷氨酰胺水平低的患者，不存在休克的患者等等，谷氨酰胺可能仍然有它的价值，需要进行进一步的研究。

    3、   对于抗氧化剂的研究同样也未得出阳性结果，表明早期给予危重症患者补充抗氧化剂可能并无明显益处。

    4、   本研究针对北美的患者，对于不同人群的患者也可能需要不同对待，可能需要针对不同人群进行研究。