对脓毒症导致的低血压进行早期限制或开放性液体复苏管理
研究内容提要 日前，美国国家心肺和血液研究院的急性肺损伤预防和早期治疗临床试验网络组织在The New England Journal of Medicine发表了一篇关于对脓毒症导致的低血压患者进行早期限制或开放性液体管理的非盲性多中心随机对照研究[1]。作者团队设计了CLOVERS（Crystalloids Liberal Or Vasopressors Early Resuscitation in Sepsis）试验来研究在患有脓毒症导致的低血压患者中，优先使用缩血管药的限制性液体策略与优先使用液体治疗的开放性液体策略相比，是否会导致更低或更高的全因病死率。 在该研究中，患者纳入标准为：成年患者（≥18岁），疑似或确诊感染（广义定义为使用或计划使用抗生素治疗），和脓毒症引起的低血压（静脉输注≥1000ml液体后收缩压仍<100 mm Hg）。排除标准包括：静脉输注至少1000ml液体后符合低血压标准超过4小时，到医院就诊以来超过24小时，被纳入前已静脉输注超过3000ml液体（包括院前急救给予的液体），表现为液体超负荷，以及非脓毒症引起的严重容量不足。 研究人员获得患者或其法定代理人知情同意后即纳入研究，将患者以1:1的比例随机分配到限制性液体治疗组（优先使用缩血管药和低静脉液体量）或开放性液体治疗组（在使用血管加压剂之前优先使用高静脉液体量），每组按照设定的方案治疗24小时。限制性液体方案优先考虑缩血管药作为脓毒症引起的低血压的主要治疗方法，首选去甲肾上腺素并可以联用其他缩血管药使MAP≥65mmHg，对临床评估存在严重血管内容量不足患者，允许使用“挽救液体治疗”；开放性液体方案优先给予2000ml等渗晶体静脉输注，同时密切监测液体过负荷的迹象，然后根据临床触发因素（如心动过速等）进行液体输注，并在符合预先设定的临床情况下允许使用 “挽救性缩血管药”。2019年10月修正开放性液体组的管理策略，允许在患者血压和心率稳定（收缩压≥110mmHg或平均动脉压≥70mmHg且心率<90次/分）时，临床评估为患者“容量充足”（即不太可能从额外的静脉输液中获益），则将首次输注限制在1000ml。支持该方案的试验团队（例如，回答问题和帮助实施方案）和遵循该方案的临床团队共同指导入组后24小时内的缩血管药和液体治疗。研究方案也规定，如果为符合患者的最佳利益，临床团队可以随时推翻方案中的治疗计划。研究团队监测了前300例患者并在整个试验其余部分中随机抽样10%的患者来评价方案的依从性。 本研究的主要结局指标为出院前第90天的全因病死率。次要结局指标包括28天内无机械通气天数、无CRRT天数、不使用缩血管药的天数、出ICU天数和非住院天数。研究也收集了安全相关结局指标，包括启动机械通气、新发房性和室性心律失常、以及与外周和中心静脉导管使用相关的并发症。 该研究从2018年3月7日-2022年1月31日期间在美国60个中心共纳入1563例患者，其中782例分配到限制性液体治疗组，781例分配到开放性液体治疗组。由于主要和次要结局均缺乏组间差异，数据和安全监测委员会建议在第二次中期分析时以无效为由停止试验。 两组患者在入组前的基线特征无差别。方案实施期间两组前24小时的复苏治疗有所不同，限制性液体组静脉输液量少于开放性液体组（差值中位数为- 2134 ml；95%可信区间[CI]， - 2318ml至- 1949ml），而限制性液体组使用缩血管药的起始时间更早、更普遍、持续时间更长。限制性液体组有109例（14.0%）患者在出院前90天内死亡，开放液体组有116例（14.9%）患者死亡（估计差异为- 0.9个百分点；95% CI，−4.4 ~ 2.6；P = 0.61）。限制性液体组的5例和开放性液体组的4例患者数据缺失（失访）。两组报告的严重不良事件数量相似。 作者认为，在脓毒症引起的低血压患者中，本试验中使用的限制性液体策略与开放性液体策略相比，在出院前第90天的病死率并没有显著降低或更高。 专家点评 蔡书翰副主任医师： 液体复苏是早期治疗脓毒症导致低血压的核心部分。脓毒症患者存在大量血管床扩张或液体渗漏引起的有效循环容量相对或绝对不足，液体治疗能增加张力性容量，提高心输出量，以纠正组织灌注不足带来的氧代谢障碍。然而，静脉液体复苏可造成稀释性凝血功能障碍、液体超负荷以及肺部和其他器官水肿。近年来，有研究提示，液体正平衡或容量超负荷是包括脓毒症休克在内的重症患者预后不良甚至死亡的独立危险因素，限制性液体治疗成为临床医师的优选复苏策略。缩血管药物通过诱导小动脉和小静脉收缩和增加心脏收缩力来提升血压和促进静脉回流，也常被用于治疗灌注不足。缩血管药治疗也有风险，包括血管收缩导致组织缺血、心脏负荷增加和心律失常。在脓毒症引起的低血压患者的早期治疗中，指导静脉输液或使用缩血管药物的研究有限。作者团队设计了CLOVERS试验来研究在患有脓毒症导致的低血压患者中，优先使用缩血管药的限制性液体策略与优先使用液体治疗的开放性液体策略相比，是否会导致更低或更高的全因病死率。 虽然本研究为阴性结果，但分析和学习该研究的方案和实施过程仍然很有意义。本研究纳入的是急诊科首次接受诊疗的脓毒症患者，入组前均接受了2050ml的中位数液体治疗和相似的缩血管药使用比例（限制性液体组21% vs开放性液体组18%）。随机入组后，两组实施方案均设计了围绕实现目标血压和组织灌注指标的挽救性液体治疗或缩血管药治疗措施。限制性液体组的患者在入组前和入组后的治疗前24小时接受了中位数为3300 ml的晶体，虽然与开放性液体组接受的中位5400 ml相比是限制性的，但与目前治疗脓毒症伴低血压的方法相比，并没有实质性的偏离。两组间前24小时的输液量差异主要在入组后的前6小时，而在后续的液体管理中两组接受7天内的输液量也没有差异。由于两组的初始液体和缩血管治疗策略均以提升血压和恢复组织灌注为目标，且方案实施完成率很高，很大程度上避免了非常大量的液体或大剂量缩血管药物输注造成的治疗损害，最终结果两组的预后没有差异且整个试验的90天全因病死率也较低。 尽管开放性液体组比限制性液体组的患者接受了更多的液体，但其输液并不是“任意”的，限制性液体组对液体也不是“绝对限制”而是采取了倾向“个体化”治疗的策略。比如在限制性液体组，允许给予500ml挽救性液体的条件包括：严重低血压(收缩压<70 mmHg或MAP < 50mmHg)；给予20 μg/min的去甲肾上腺素或同等剂量的另一种缩血管药物仍存在顽固性低血压(收缩压<90mmHg或MAP <65mmHg)；乳酸水平>4 mmol/L且治疗2小时后升高；窦性心率>130次/分，持续>15分钟；心脏超声或血流动力学证据的极端低血容量；如果临床小组认为这样做对病人最有利，可以随时给予抢救液体。而在开放性液体组，在随机入组后给予1000ml液体后需要进行临床评估，如果心率、血压恢复正常，临床评估容量状态恢复，则不再进行第二升液体复苏；如果存在严重的低血压、组织灌注指标上升、临床表现为液体超负荷、液体输注总量超过5L、或临床小组认为对患者最有利，也可以给与挽救性缩血管药物治疗。 作者在研究局限中也提到，本研究的对象为入院后早期脓毒症引起的低血压患者，可能无法推广到延迟识别脓毒症引起的低血压或处于后期治疗阶段的患者。一些被随机分配到限制性液体组的患者接受的液体比方案预期的要多，缩血管药的给药时间比方案预期晚；同样，一些被随机分配到开放性液体组的患者接受的液体量比预期的要少，并且更早地使用了缩血管药。且此试验为非盲研究，可能影响如液体超负荷等不良事件的确定。 尽管文章题目为脓毒症导致低血压的限制性和开放性液体策略的对比，实际上本研究是早期优先缩血管药使用和优先使用液体治疗的对比。研究设计方案实施和结果为脓毒症低血压患者的个体化治疗和后续研究给予很好的参考和启示。 彭志勇教授： 对脓毒症低血压患者进行早期液体复苏和在液体复苏后或复苏期间使用缩血管药物已经写入SSC指南的1小时Bundle，基于病理生理知识和既往研究争论为使用较少液体量和更早启动缩血管药（限制性液体管理策略）提供了强有力的理由，但对于何时开始启动缩血管药和如何实践限制性液体管理策略缺乏统一的方案，以往关于限制性液体管理策略的研究结果也存在争议。 作者团队根据现行的脓毒症早期救治原则设计CLOVERS研究，研究的亮点在于方案设计了明确的血流动力学观察指标和详细的实施措施确保患者利益的最大化，并在一定程度上展现了为首次接受诊治的脓毒症低血压患者早期液体治疗个体化的探索性研究。从设计方案和结果可以看出，为了避免严重液体超负荷带来的治疗损害，即使是在开放性液体组中，如果入组后24小时内输液总量大于5L或临床治疗小组出于患者利益最大化的考虑可以启动挽救性缩血管药物治疗，以达到实现目标血压和清除乳酸的目的，而不是继续采取液体治疗来增加张力性容量，这可能是两组液体用量仅为最初6小时的液体治疗造成2000ml左右的差别和最终的90天全因病死率无差别的原因。从研究设计和实施的结果来看，重症医生对液体治疗越来越谨慎，近年来血流动力学监测技术和治疗理念的进步也让重症医生在进行液体复苏时动态评估患者容量状态、容量耐受性和容量反应性，不再一味的尝试大量的液体输注或液体挑战，而是早期使用恰当的缩血管药，以改善血压、心输出量等目标尽快恢复组织灌注和器官功能为目的，CVP、ScvO2、Pv-aCO2、超声等监测手段可以帮助快速评估患者的容量、心功能和氧代谢状态，必要时使用Swan-Ganz导管或PiCCO监测，使得对休克患者进行个体化复苏和液体管理成为可能。 尽管本研究的终点指标为阴性结果，但是在CLOVERS研究的二次分析中发现，伴有晚期慢性肾疾的脓毒症低血压患者限制性液体组比开放性液体组的28天内无机械通气天数更多（21.0±11.8天vs 16.5±13.6天），90天全因病死率更低（20 [21.7%] vs. 41 [39.4%], HR 0.5, 95% CI 0.29–0.85）[2]。这样的结果为脓毒症低血压患者采取限制性液体治疗策略和伴有晚期慢性肾病患者的个体化液体治疗提供了新的依据。 整个CLOVERS研究纳入的患者均为急诊室的首诊入院患者，入组前已经启动了液体治疗，所有患者均接受了至少1L的液体复苏，入组时两组均仅有约20%左右的患者启动了缩血管药物治疗，如果采取更为优先缩血管药物的策略，比如在出现低血压时就开始使用缩血管药物同时评估容量状态和启动体治疗是否能进一步减少液体输注和改善患者预后？对于住院期间发生或经过液体治疗的脓毒症低血压患者又会如何？也许需要更多的研究探索更多特定情况下的脓毒症低血压患者的优先液体治疗或应用缩血管药物的优劣比较，以更好地实现个体化治疗。
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