宋璇教授：

该研究发现静脉注射对乙酰氨基酚虽然不能改善所有脓毒症患者的死亡率，但可降低发生器官损伤的风险，特别是对于高游离血红蛋白的患者，使用对乙酰氨基酚最有可能获益。由此，我们认识到游离血红蛋白可能是重症脓毒症患者治疗的一个新靶点。

1.游离血红蛋白在脓毒症中介导器官功能不全

脓毒症如何造成游离血红蛋白升高的具体机制尚未完全阐明，但很有可能是多因素的并且患者间也存在着差异。脓毒症除了可增加红细胞脆性外，红细胞还可能会遭受免疫介导的损伤，微循环的机械性损伤或来自病原体及其毒素的直接损伤。红细胞破坏后，大量的游离血红蛋白释放入血，造成高游离血红蛋白血症，血红素铁氧化为正三价甚至更高反应性的正四价铁，从而诱导器官损伤。

脓毒症时游离血红蛋白诱导的器官损伤目前被研究最为透彻的是肺脏。体外实验提示游离血红蛋白可直接破坏肺泡上皮-毛细血管屏障，导致通透性增加，也可以增加促炎因子的表达，增强气管肺泡表面的炎症反应，造成肺泡表面上皮细胞损伤。肾脏也是极易遭受游离血红蛋白诱导损伤的器官。Shaver等人报道，通过静脉给药途径提高循环游离血红蛋白加重AKI，后者通过肾小球滤过率（GFR）减少，肾损伤因子如NGAL，KIM-1的表达增多而被证实。在此模型中，死亡率与脓毒症严重程度评分均随游离血红蛋白静脉输注增多而增加。将人肾小管上皮细胞暴露于游离血红蛋白中发生的细胞毒作用提示游离血红蛋白可直接损伤肾小管。

2.脓毒症治疗靶点瞄定游离血红蛋白

既然高游离血红蛋白是脓毒症的一项普遍特征，并且也通过实验模型证实了其对器官功能的损害，代表着游离血红蛋白将是脓毒症的一个新的重要治疗靶点。对乙酰氨基酚与血红素分子和环氧酶的过氧物酶分子结构相似，可将游离血红蛋白四价铁还原为相对低反应性的三价铁，从而减轻器官损伤。该研究从下游治疗靶点入手，证实了对乙酰氨基酚是安全的，虽然没有得出阳性结果，但对乙酰氨基酚的治疗效果随着游离血红蛋白水平的增加而增加，表明游离血红蛋白水平较高的患者可能具有更大的治疗效果，如果后期扩大样本量，可能会有阳性结果。

在一些病人中，游离血红蛋白及血红素的清除蛋白生成减少可能也扮演着一定的角色，较低的血浆结合珠蛋白及血红素结合蛋白浓度与脓毒症的不良预后有关，特别是在高游离血红蛋白的患者中。由此我们设想是否可以从游离血红蛋白的上游干预策略着手。

1）减少游离血红蛋白的生成。虽然脓毒症时减少游离血红蛋白生成是一个很吸引人的上游干预策略，但是游离血红蛋白升高是多机制的并且也还未研究清楚；因此，目前几乎没有什么措施可能减少游离血红蛋白生成。然而，在脓毒症时限制红细胞输注的策略可能带来益处，既可以避免输注的红细胞发生溶血，也可以避免输入库存红细胞时降解释放的游离血红蛋白。

2）结合珠蛋白。结合珠蛋白是游离血红蛋白的内源性清除蛋白，可与游离血红蛋白或血红素结合，促进细胞的摄取和降解作用。在一项有387个病人的脓毒症与器官功能不全研究中，更低的结合珠蛋白浓度直接与更高的住院死亡率相关。这一相关性在血浆游离血红蛋白升高的患者中尤其明显，提示结合珠蛋白是抑制游离血红蛋白毒性的重要因子。一些实验室研究也证实了结合珠蛋白作为治疗靶点的可能性。但到目前为止，尚没有关于结合珠蛋白在人脓毒症的临床研究。

3）血红素结合蛋白。血红素结合蛋白是游离血红蛋白中血红素的内源性清道夫，一旦与游离血红蛋白结合，通过CD91受体，血红素被传递给网状内皮系统的巨噬细胞，从而阻断其超氧化及促炎作用。外源性血红素结合蛋白在脓毒症的治疗潜能已在动物模型中得到了尝试，但尚未有临床研究验证过。未来的研究可以清除游离血红蛋白为治疗目标，或许可以使游离血红蛋白升高的脓毒症人群获益。

4）其他潜在的疗法。其他有数种脓毒症时以游离血红蛋白介导损伤作为靶点的治疗方法尚未充分研究。维生素C具有血红素蛋白还原活性并且能防止暴露于游离血红蛋白的人内皮细胞通透性增加。在一些脓毒症和ARDS的临床试验中，维生素C也表现出肯定的结果，但这些效应是否与循环中游离血红蛋白水平有关却不知晓。

综上，在脓毒症中，游离血红蛋白可造成组织损伤和器官功能障碍，特别是肾脏和肺脏。脓毒症时以游离血红蛋白作为靶点的多种治疗方法正在探索，包括结合珠蛋白、血红素结合蛋白和对乙酰氨基酚等。在未来的研究中，需要通过大队列的高游离血红蛋白脓毒症人群进一步验证其有效性。

王春亭教授：

1. 绝大部分脓毒症相关的临床研究主要依靠脓毒症的临床定义来纳入病人，但作为一项临床综合征，脓毒症是一个异质性很大的群体，这也是为什么很多脓毒症的研究都没有阳性结果的重要原因。此项研究为我们提供了另外一种临床研究纳入标准的方法：以对某种治疗特异性反应作为导向纳入病人，称为预测性富集。预测性富集作为一种有价值的临床研究设计被美国食品和药物管理局（FDA）所认可。以此研究为例：选择高水平的游离血红蛋白作为亚组，首先要了解在高游离血红蛋白人群中，使用对乙酰氨基酚最有可能获益的底层逻辑（也即作用机制、作用靶点）。从而推断游离血红蛋白是对乙酰氨基酚的治疗靶点。那么，将高游离血红蛋白的人群作为纳入标准，从而得到阳性结果的概率就会大幅度提升。从而带给我们的启示是，在临床研究中，选择纳入人群的时候首先要了解干预措施的作用靶点，根据作用靶点选择相应的人群范围。

2. 由此展开，我们把高游离血红蛋白作为一个标志物和治疗靶点，那么围绕它，可以做一系列研究：

1）作为标志物：

①预测脓毒症病人的预后

②预测脓毒症病人发生ARDS、AKI的风险

③预测脓毒症相关ARDS、脓毒症相关AKI的预后

④游离血红蛋白的动态变化：如清除率，可预测预后

2）作为治疗靶点：

针对高游离血红蛋白清除的药物及方法都可以拿来研究，药物方面除了对乙酰氨基酚，还可以有结合珠蛋白、血红素结合蛋白、维生素C以及以游离铁为治疗目标的药物和方法。

3）那由此又带来一个问题：

欲使用循环游离血红蛋白水平作为脓毒症临床研究的预测性富集工具来研究升高了的游离血红蛋白的损伤性作用，必须有床旁快速检测游离血红蛋白的设备。目前，虽然美国HemCue上市了一种床旁设备可测量游离血红蛋白，但该设备更适用于库存血的检测而不适于脓毒症病人。虽然也有其他检测方法，但都不够快速到能用于临床研究的纳入工作，所以开发床旁POCT的设备是关键。

综上，我们可以从此研究得到的启发是：

1）根据干预手段的作用机制、作用靶点选择纳入人群，才最有可能出现阳性结果（基础→临床）。

2）开发床旁快速准确的监测手段是关键。

这一研究很好的诠释了基础研究对临床科研的助力，再到床旁POCT设备的转化落地，最终实现病人获益的科研初衷和使命。