呼吸机相关性肺炎的个体化短期抗生素治疗与常规长期治疗：多中心、个体随机、开放标签、非劣效性试验
摘 要 【背景】 呼吸机相关性肺炎 (VAP) 与患者死亡率增加、住院时间延长、抗生素滥用以及耐药性增加有关。这项 4 期、随机对照试验旨在评估一种实用、个体化的VAP短程抗生素治疗策略，是否不劣于常规治疗策略。 【方法】 本研究是对尼泊尔、新加坡和泰国6家医院的39个重症监护病房进行的一项个体随机、开放标签、分层非劣效性-优效性试验。研究招募符合美国疾病控制与预防中心国家卫生安全网络标准的VAP成人患者（年龄≥18岁），这些患者的机械通气≥48小时，并接受了以培养为导向的抗感染治疗。在培养阴性的患者中，主治医生根据当地医院微生物实验室报告的药敏谱或或当地现行指南，进行经验性抗生素治疗。纳入研究的患者将接受临床评估至发热消退48小时和血流动力学稳定，随后按研究地点采用不同的区块大小（8、10和12）进行分层，随机分配（1:1）至个体化短程治疗组（≤7天，最短可为3-5天）或常规治疗组（≥8天，具体时间由主治医生确定）。随机分配方案对肺炎复发的独立评估者和患者设盲，对治疗决策医生未设盲。主要结局是60天的死亡或肺炎复发的复合终点。非劣效的界值预先设定为12%，并且基于意向治疗人群（所有随机分配的患者）和符合方案人群（所有符合纳排标准、符合停用抗生素的适应性标准并按照分配组指定的持续时间接受抗生素治疗的随机研究患者）的分析均需要达到界值要求。本研究在ClinicalTrials.gov注册，编号为NCT03382548。 【结果】 2018 年 5 月 25 日至 2022 年 12 月 16 日期间，本研究共招募了461名VAP患者并随机分配到短程治疗组（n=232）或常规治疗组（n=229）。中位年龄为64 岁（IQR 51–74），181名（39%）患者为女性。排除1例退出研究后，460名患者被纳入意向治疗人群（短程治疗组 231 人，常规治疗组 229 人）；435名患者接受了分配的标准治疗被纳入符合方案人群。短程治疗组VAP发病后的抗生素治疗中位时间为 6天（IQR 5-7），常规治疗组为14 天（IQR 10-21）。在短程治疗组的 231 名患者中，95 人（41%）发生主要结局事件，而在常规治疗组的 229 名患者中，100 人（44%）发生主要结局事件[风险差异-3%（单侧95% CI -∞ ~ 5%）]。基于符合方案人群的分析结果与基于意向治疗人群的结果相似。研究显示短程抗生素治疗不劣于常规治疗，但无法确定其优于常规治疗。在符合方案人群中，常规治疗组 224 名患者中有 86 名 (38%) 出现了抗生素相关副作用，短程治疗组 211 名患者中有 17 名 (8%) 出现了抗生素相关副作用[风险差异 -31%（95% CI -37 ~ -25%；p<0.0001）]。 【解释】 在这项针对成年VAP患者的研究中，以临床反应为指导的个体化短程抗生素治疗策略在60天死亡率和肺炎复发率方面不劣于较长疗程的抗生素常规治疗策略，并且与大幅减少抗生素使用和副作用相关。在资源丰富和资源有限的医疗环境中，VAP的个体化短程抗生素治疗有助于减少抗生素副作用和细菌耐药性的风险。 专 家 点 评 洪东煌副主任医师： 呼吸机相关性肺炎(VAP)是ICU最常见的院内获得性感染之一。目前的主要国际指南，包括世界卫生组织、美国感染病学会(IDSA)和欧洲临床微生物学和感染病学会（ESCMID）的指南均建议VAP的抗生素治疗为7-8天，并根据临床改善情况缩短或延长治疗时间。及时和适当的抗生素治疗与降低VAP患者死亡率有关，但临床实践中对于疑似VAP的抗生素治疗门槛通常较低，存在过度诊断和过度治疗等现象。 REGARD-VAP研究是在新加坡、泰国和尼泊尔开展一项多中心前瞻性研究，主要目的是评估个体化、短程VAP抗生素治疗策略是否不劣于常规治疗策略。这项研究的治疗组采用的是基于临床反应（体温和血流动力学）的短程治疗策略。停用抗生素的标准包括：(1) 体温低于38.3°C（口腔或直肠温度）或低于38.0°C（腋窝温度）48小时；(2) 血流动力学稳定。研究方案规定，短程治疗组的患者如果呼吸道样本培养阴性，最早应在第3天停止使用抗生素；如果呼吸道培养培养阳性，最早应在第5天停止使用抗生素；在所有情况下，在VAP治疗的7天内均停用抗生素。REGARD-VAP研究发现，短程抗生素治疗策略在60天死亡率和肺炎复发率方面并不劣于常规治疗方案（41% vs. 44%），并且大大减少了抗生素相关的副作用（风险差异 -31%）。在非发酵革兰氏阴性菌或碳青霉烯耐药革兰氏阴性杆菌所致VAP的亚组分析中，短程治疗组和常规治疗组之间在主要结局方面同样没有显著性差异。 REGARD-VAP研究的一个亮点是提供了一种简便可靠、可重复的基于临床反应的停用抗生素标准。REGARD-VAP研究的患者主要来自低收入和中等收入国家，这种易于实施操作的停药标准在资源有限的医疗环境中可能更易推广并且带来更大的获益。 REGARD-VAP研究的另一个亮点在于，首次呈现出了短程抗生素治疗由非发酵革兰氏阴性菌和碳青霉烯耐药菌所致VAP的具有可信度的非劣效性数据。在REGARD-VAP研究之前，关于VAP的抗生素疗程的随机对照试验主要招募的是革兰阳性菌或抗生素敏感病原体VAP患者，关于非发酵革兰阴性菌或碳青霉烯耐药革兰氏阴性菌所致VAP的数据较少。Cheema等人2023年12月发表的一项纳入6项RCT的Meta分析则发现，短程抗生素治疗增加非发酵革兰氏阴性菌所致VAP患者肺炎复发的风险（PMID37247528）。REGARD-VAP研究能够得出非劣效结果的原因在于，该研究采用了基于临床反应的停药标准，而不是如以往的RCT研究采用随机分配的固定疗程时间。因此，REGARD-VAP研究结果对于优化VAP患者的抗生素管理提供了更有力的证据。 石松菁教授： REGARD-VAP研究是一项多中心、随机对照试验，旨在比较短程抗生素治疗与长程抗生素治疗对VAP患者的疗效和安全性。该研究的结果表明，短程抗生素治疗对于VAP 患者是一种可行的选择，减少了抗生素使用的持续时间，而不影响患者的治疗结果。研究结果对于VAP的临床管理具有重要意义，对抗生素管理可能产生重要影响，有可能降低抗生素耐药性的风险。 在学习借鉴REGARD-VAP研究得出的结论时，有几个事项是需要关注的，也是今后研究需要进一步解决的问题。首先，参与研究的主治医生对治疗分配是知晓的，这可能会影响他们对患者的管理和对结果的评估，进而导致结局指标产生偏倚。尽管研究团队通过多种措施以确保主治医生能够按研究既定方案及时停用短程治疗组患者的抗生素，但仍然有18名患者因治疗医生的研究依从性问题而从意向治疗人群退出，而这种依从性差可能会增加短程治疗策略为非劣效结果的概率。第二，短程治疗组停用抗生素标准是基于临床反应（体温和血流动力学）做出的，但短程治疗组高达31%（72/231）患者在5天内重新开始抗生素治疗，这提示仅以体温和血流动力学稳定作为停用抗生素的标准可能是有缺陷的。其他生理参数（如心率）或血液检查阈值（如包括降钙素原、血液白细胞及中性粒细胞计数等感染指标）也可用于评价抗感染治疗效果。因此在资源充足的医疗单位联合临床反应和炎症指标可能有助于设定更加理想的VAP抗生素停药标准。第三，VAP管理需要确保对病原体进行有效的靶向治疗，同时注意抗生素过多使用可能带来的副作用和抗生素耐药性增加的风险。REGARD-VAP研究发现短程治疗组的抗生素相关副作用更低，而减少抗生素疗程的试验干预最终目的是降低整体抗生素耐药性，但REGARD-VAP研究未进一步分析研究期间其他ICU患者耐药病原体定植(即粪便或痰样本)或感染数据，未评估短程抗生素是否有利于降低耐药菌感染的发生。 未来的研究应该致力于解决这些临床问题。更大规模、不同的停药标准、更长的随访时间的随机对照试验将为短程抗生素治疗VAP患者的有效性和安全性提供更明确的证据，纳入更广泛的VAP患者群体也将增强研究结果的适用性和可靠性。
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