史源副主任医师：

近年来越来越多的研究提示SGLT-2 抑制剂的使用在心力衰竭患者、肾病患者以及心肌梗死患者中可能获益，并且已被一些临床指南推荐。

已有研究证据表明，在重症患者中也存在潜在获益机制，其生物学原理涉及改善内皮功能障碍、炎症反应的调控、肾上腺素能调节、氧化应激和心肾效应等。而这些途径均是导致急性器官功能障碍发生和最终发展为重症的重要通路。

Tavares及其同事开展的DEFENDER 试验，这是一项多中心、随机、非盲的临床试验，旨在评估在未选择的重症患者人群中短期使用达格列净是否能够获益，以及在重症患者中该药物的安全性。

在这项有 507 名患者参与的临床试验中，在标准治疗的基础上增加达格列净与住院死亡率、肾替代治疗(Kidney Replacement Therapy,KRT)使用率和 ICU 住院时间等分级终点的胜率增加无关。在 7 个次要终点中，只有 1 个（使用KRT，获益概率为 0.90）发现了获益提示。在安全性方面：在预先计划的亚组分析、事后分析和研究者报告的严重不良事件中，两组间没有显著差异。

DEFENDER试验尽管其主要终点结果为中性，但证明在广泛、异质性且住院死亡率为 35% 重症患者中使用达格列净似乎是安全的。减少 KRT 使用量，这一次要结果也和之前的一些研究结果相吻合，例如DARE-19试验发现，接受达格列净治疗的 COVID-19 患者发生肾脏事件的概率较低。因此我们应继续对重症患者进行 SGLT-2 抑制剂的深入研究，并将肾脏疗效作为一个潜在目标。因为在心力衰竭患者、肾病患者等已获得阳性结果的临床研究中，临床设计多为长期服用药物，所以在今后的试验设计中，药物的短期使用和长期使用是否在改变临床结局上具有不同效能也应成为关注的重点。

秦秉玉教授：

通常情况下，SGLT-2 抑制剂治疗的益处是在长期使用后产生的。在对糖尿病患者进行长期 SGLT-2 抑制剂治疗时，通过抑制肾小管肾小球反馈作用降低肾小球内高压和高滤过率是患者获益的重要机制。这一机制可能对肾内血流动力学紊乱的脓毒症患者同样具有保护作用，其他重症患者可能也会从减少高滤过率中获益，因其可能通过减少肾小管上皮氧耗降低肾脏缺氧。尽管本试验主要临床终点结果为阴性，但SGLT-2 抑制剂在重症患者中应用的有效性和安全性并无定论，需要研究和探讨的问题依然很多。

例如：假设 SGLT-2 抑制剂能改善器官功能障碍，它可能只适用于部分重症患者。如何区分可能获益的临床人群显得尤其重要，而实现这一目标需要设计规模更大的临床试验，并且试验的设计之初就应考虑到治疗效果的潜在异质性。

在此试验中评估结果是KRT的需要量和无KRT天数。将肾脏替代治疗的需要量作为研究结局，对于中度至重度急性肾损伤高风险的研究人群效果很好。然而，本研究招募的患者急性肾损伤风险相对较低（KDIGO 1级），用上述维度评估效能可能较为局限。

此外重症患者通常会出现胃肠道障碍，因此口服药物的使用是否会因此受到影响也是评估治疗效果的重要前提。如果研究者能够进行药物浓度监测，并且对药物浓度达标情况进一步分组，可能会对治疗结果的分析有所帮助。

DEFENDER试验是SGLT-2 抑制剂在重症患者中开展的首个大型多中心随机试验，尽管主要终点结果为中性，但其背后的因素可能归因于研究人群的异质性、器官功能障碍的替代指标不足、达格列净吸收不足，或者还存在其他我们尚未关注的因素。DEFENDER的证据表明达格列净的使用似乎是安全的，但因本研究人群比较广泛，可能未筛选出可以从药物治疗中获益的人群。如研究将试验目标人群限定在脓毒症高炎症反应患者、严重血管内皮损伤患者及AKI高风险患者等特殊亚组中，有可能得出有利结果；并且可进一步讨论在脓毒症早期阶段使用SGLT-2 抑制剂是否能够降低某些亚组人群发生急性器官衰竭的风险，也期待国内能够开展相关的更深入的研究。