优化严重脑外伤预后
摘要：
在美国，严重脑外伤是导致死亡及残疾的重要原因之一。脑外伤的早期治疗措施包括早期复苏，CT扫描，外科清除受损组织。近来研究显示预防及治疗二次脑损伤能减少死亡率改善预后。特别是治疗要不仅针对于脑保护还预防其他器官功能受损。为达到最好的结果，脑保护措施需要集中在优化血压和脑组织氧化作用，维持足够的脑灌注压，和预防癫痫的发作方面。此外使结果最好亦需要依靠预防一般脑损伤后的并发症包括感染，深静脉血栓，营养不良。重度脑损伤管理指南戏剧性地提出了要改善功能性脑细胞的预后。
关键词：
脑外伤，大面积脑功能损害，脑组织氧化，脑灌注压，CT，损伤后遗症，二次损伤，范围，严重外伤，创伤性损伤
正文：
重度颅脑外伤（TBI）典型的定义为GCS评分为3到8分的脑损伤患者。有研究表明并不是所有脑损伤发生在外伤时，而是之后的几个小时或几天。所以，治疗措施应针对预防及或管理这种延迟损伤，并能显著改善预后。多项死亡率调查显示，一些最初神经系统检查正常或相对正常的患者最后却死亡。因此，运用一系列检查去评估TBI患者的重要性是管理及治疗的基石。
严重脑损伤患者理想治疗开始于将患者转运至一个具有神经学管理能力、有擅长以开放及管理气道为基础的复苏能力、有良好的血压管理水平的创伤中心。具有很差的气道保护能力及氧合水平的严重TBI患者推荐早期气管插管。在市区条件下，不需要紧急气管插管的患者应该给氧及迅速的转运。此外，头部CT扫描、外科紧急干预大面积颅内损伤、入ICU监护为治疗管理的主要措施。入院时正常颅脑CT的重型TBI患者中有10%-15%发生脑水肿并伴随高颅内压，入院时颅脑CT异常患者则有53%-63% 的发生率。高颅压导致脑灌注压下降是颅脑损伤患者致死及致残的最常见的原因之一。优化严重颅脑损伤预后要求维持正常的ICP，增加脑灌注压，改善脑组织的氧合作用，并阻止其他器官功能损害。颅脑损伤后头部CT检查的频次依然是备受争议的话题。一些研究证明，在没有伴随神经系统变化的颅脑损伤的病人24h或48h后规范化地重复CT检查对治疗并没有指导作用，并且在去往CT室转移病人时可能会引起相关更差的结果。
外伤性脑损伤的发病率及其对社会的影响是惊人的。在美国每年有150万脑外伤病例，其中5万最后死亡。严重的脑外伤的病人，死亡率估计可达30%-50%。此外，美国约2%的人口因重度脑外伤需要照顾：这种在美国一年独自花费1000亿美元。因为基于不断研究及循证医学的实践指导致使治疗水平的不断改善，这种死亡率已经降低并超过了过去的30年。本文综述了这些改善预后的研究及指南。
研究方法
这篇文章中所提供大多数的内容基于出版在2007.1脑外伤基金会上的第三套“严重外伤性脑损伤的指导方针”。这是一个高度重视循证医学的证据只针对重度TBI的指导方针。这些指南的研究了纳入标准为人类研究在1966年到2006年4月用英文发表的文章。其他纳入标准要求成人至少18岁,一项研究人数至少25 个,且为住院患者的研究。研究还要求为随机对照研究试验中,群体研究和病例对照研究、案例系列,数据库,和登记。研究中已经有超过15%的为儿科病人或超过15%的处于病理进程而不是脑外伤的已经被排除。病例报告,社论，评论,和书信也被排除在外。研究符合纳入标准分别被指定证据分类2名成员进行了综述。一些更广泛权威的评论家进行了每项相关研究证据分类，确定各个学科领域的推荐水平。最后的手稿由同行们评议。
根据”严重颅脑外伤治疗指南”，证据I级为更全面、更优质的随机对照试验,证据II级其为队列研究或病例对照研究，证据III级其为一系列案例分析（表1）。顾名思义，水平不同推荐的级别不同。如有确凿的证据为三级推荐，因其临床确定性并未确定（表1）。除了脑外伤基金会的建议，PubMed上也完成了从2006年4月到2008年11月出版的相关文献分析；这包括对一些词条的搜索如外伤性脑损伤,外伤性脑损伤和类固醇、癫痫发作，外伤性脑损伤和重症监护、创伤脑损伤和体温过低、管理颅内压升高,外伤性脑损伤和大脑氧化。
血压、脑灌注压、脑氧
保持适度的脑灌注和大脑组织氧供,仍旧是保护受伤的大脑最关键的方面（见表2）。全身低血压和低氧血症可能引起二次脑损伤。预防低氧血症和不足的大脑氧供应开始于院前早期的气管插管,并通过颅内光纤探针如颅内监视器继续在ICU行大脑组织氧监测。低氧血症，定义为血氧饱和度低于90%或动脉血氧分压低于60mmHg，它能够显著增加死亡率，即使这个水平仅仅持续11到20分钟。Jones 等人研究中，在124严重脑外伤的病人中有71人为二次损伤进行了亚组分析，发现低氧血症为死亡的独立预测因素(P = 0.024)。最近的研究显示，维持足够的脑组织氧供（>15–20 mm Hg）可以改善脑损伤患者的预后。
避免低血压也同样至关重要,其定义为收缩压小于90mmHg。Manley 等人在一项前瞻性队列研究中107个GCS评分<13分的患者评估了低血压的影响，然后发现低血压即使是几分钟仍能增加TBI的死亡率相对危险度（RR）为脑外伤患者的8倍。同时，根据创伤性昏迷的数据，一个大型的前瞻性所收集的数据超过1000个病人,发生低血压是在严重TBI中5大重要影响预后事件之一。
同样地,CPP,为颅内压（ICP）与平均动脉压（MAP）之差，(CPP=MAP-ICP),在影响外伤性脑损伤预后起着重要的作用。CPP应当保持在50到70mmHg间，才能启到的脑保护作用
降低死亡率的风险。对于评价低血压及低氧血症在脑损伤患者的影响当然做随即对照试验当然是不道德的，大部分证据为分别为II级及III级建议。
II级推荐
检测血压目的是为避免循环收缩压不小于90mmHg。
III级推荐
检测血氧目的是避免低氧血症，其定义为动脉氧分压少于60mmHg或氧饱和度小于90%。
颅内压
持续增加的颅内压可以增加严重TBI病人的病死率。尽管正常的ICP通常被认为在为15cmH2O左右，文献显示，颅内压在大于5min上升超过20cmH2O显著影响TBI患者的预后。脑外伤基金会综述了20多篇管于增高的ICP的文章；其中有10篇为II级水平，而它得出的结论是,病人的ICP维持在15cmH2O或更低较ICP在20-25cmH2O有更好的效果。因此，对于所有可救治的 GCS评分为3-8分，异常颅脑CT（血肿，挫伤，脑水肿，融合的贮水池或脑疝）的病人监测颅内压是至关重要的。也有一些数据显示颅内压(ICP)监测在以下情况下应进行，在严重脑外伤患者中以下有2项或更多的标准都满足了:年龄大于40岁,收缩压<90mmHg，和姿势(表3)。ICP可以有多种不同监测设备，但通常是一种光纤监测，安置在薄壁组织，或EVD或在额叶角的脑室。光纤测压装置的优点是可以连续进行。EVD装置的提供更多的好处就是对待升高的ICP增加脑脊髓液排泄;然而,ICP水平只有当排水管转到off位置时才是可以测量的,(ICP是衡量的通过fluid-coupled系统)，EVD与光纤监测的另一个缺点为增加放置导管位置出血的风险，原因可能是放置较大的导管有关。
II级推荐
ICP监测应对所有的可能有希望存活的严重脑外伤病人和异常CT(肿胀、血肿、挫伤、突出,和压缩基底贮水池)进行。ICP升高大于20mmHg应开始治疗，积极地治疗使CPP维持大于70mmHg，但应避免使用液体及升压药原因为导致ARDS的风险。
III级推荐
在严重脑外伤及正常CT下，在满足以下2个或更多的项目即可开始ICP监测：年龄大于40岁，收缩压少于90mmHg。结合ICP，临床表现及CT发现，去判断是否需要治疗；CPP需要避免小于50mmHg。
脑血流量和过度通气
颅内压增高的治疗能通过许多方法实现，如药物或手术（见表4）.一个最快速见效的方法为使床头抬高大于30度，这样能增加静脉回流。这个效果基于评估最佳脑血流及CPP的多个研究上。意识到CPP可以通过降低MAP而降低时很重要的，但这样需要控制得非常小心。
这么多年来过度换气是降低颅内压的主要方法。它降低颅内压的方法是通过降低脑血管阻力，随后降低大脑血流。然而，既往大胆地过度换气可以导致脑缺血发生，重要地必须指出的是严重TBI后几个小时可以独立引起过度换气而使脑血流量减少。在严重TBI发生的第一天，脑血流减少至少为正常人的一半。因此，在外伤性脑损伤患者中监测动脉二氧化碳分压(PaCO2）目的是减少低碳酸血症引起的脑缺血的可能。II级证据表明，预防性的过度通气使PaCO2小于25mmHg是有害的，因此不被推荐。这样，积极的过度通气仅仅是一个暂时性的措施来降低ICP并且一旦无脑疝的征象应该迅速被纠正。
Level II Recommendation
预防性过度通气使PaCO2小于25mmHg是不推荐使用的。
Level III Recommendation
过度通气被推荐短暂使用来降低颅内压。然而应该避免在伤后第一个24小时使用来降低ICP。
脱水和提高渗透压的治疗措施
像之前提到的，脑脊液排出通过EVD来帮助降低ICP。其他治疗措施包括运用利尿剂如呋塞米，来降低颅内容量，或甘露醇通过其脱水作用维持脑血流量。二级证据表明甘露醇在剂量的0.25到1克/千克体重下可以用来治疗升高的ICP，但前提是要收缩压保持在最佳水平(> 90毫米汞)。
高渗透性治疗包括，用3%高渗透压的盐水（HTS）来降低颅内压，其最可能是因为渗透压驱动作用使水通过血脑屏障，而减少颅内水含量。HTS也可以提高区域脑血流量，机制是通过脱水减轻脑血管内皮细胞肿胀。HTS对潜在低钠血症患者应谨慎，因为其有中枢神经系统脱髓鞘的风险。中枢脱髓鞘不见于使用HTS来降低ICP的血钠正常的患者。因HTS治疗可引起血容量增加，故其可以增加心输出量，因此那些潜在有心功能障碍的患者应谨慎应用避免发生肺水肿。
Level II Recommendation
甘露醇有效控制升高的ICP的剂量的为0.25到1g/公斤体重。但低血压即收缩压小于90毫米汞应该避免应用。
Level III Recommendation
甘露醇使用应限制在优先使用于有(ICP)监测或有脑疝迹象或进行性神经恶化而颅外原因无法解释的患者。
镇静剂
镇静剂和止痛剂通过减少痛苦和躁动降低ICP。然而,需要重要指出的，高剂量的这些药物,特别是得普利麻和异丙酚,可导致并发症,因此它们的应用应谨慎。高剂量丙泊酚输注可引起丙泊酚输注综合征，其可能的临床表现为肝肿大，高钾血症，代谢性酸中毒，高脂血症，心肌功能障碍，肾功能衰竭，横纹肌溶解，甚至死亡。成年人剂量超过5毫克/公斤/小时或输注超过48小时应该谨慎。
高剂量的巴比妥酸盐由来已久用于降低ICP并且有脑保护的效果。但是,还没有证据显示通过大剂量巴比妥盐预防性降低ICP，当所有其他药物和外科治疗无效时这才是最后的手段。在其治疗期间关键是要保持血流动力学稳定。最后,当一块病灶,如血肿,手术切除使局部脑肿胀减轻，为治疗的重要策略。
Level II Recommendation
预防性使用巴比妥酸盐可诱发突然的脑电抑制，现也不推荐使用。
高剂量巴比妥酸盐推荐用于降低难治的ICP，即标准医疗和外科手术治疗无效的情况下使用。
类固醇
类固醇在治疗外伤性脑损伤是没有作用的。脑外伤基金会综述的6个研究显示在TBI治疗中使用类固醇并无临床获益。这些类固醇用于严重脑外伤临床试验的关键是，治疗是一个随机控制试验,实际上是很早被停止使用，原因为相对于对照组高剂量类固醇组有显著增加的死亡率。使用类固醇的理由依据的是受伤大脑的炎症反应导致脑水肿。实验研究表明,大脑肿瘤周围的脑水肿对使用类固醇治疗有效。这研究,结合动物实验表明类固醇可减少血管通透性，推理出类固醇在外伤性脑损伤中能够减轻脑水肿。然而,类固醇已被证实无法降低升高的ICP,并且甲基强的松龙的应用已经显示，增加TBI患者的死亡率，原因为感染阈值降低。
Level I Recommendation
在TBI患者中并不推荐使用类固醇。
体温过低
只有III级数据推荐在TBI中使用低体温措施。尽管，预防性的低体温经常最初已使用，且常用于降低脑氧需求，然而这没有确凿的科学证据表明其能降低患病率及死亡率。在脑外伤基金会的一个meta分析上指出,研究II类证据证明确定所有死亡原因及次要的结果如有利的神经系统状态。具体低体温方面：目标冷却温度(32℃-33℃或>33℃),冷却时间(< 48h时,48h内,或> 48h,复温速度(1℃/h,1℃/天,或慢一些)。从6项研究的原始数据分析，符合纳入标准,其中包括354名低温组患者和340名对照,显示这全部死亡率无明显差异，低温组患者与对照组比RR,0.76;P=0.18)。在格拉斯哥分数为4或5中低温组患者有46%好转机率(RR,1.46;P = 0.006)。亚组分析显示如果低温时间维持超过48小时死亡率降低(RR,0.51;95%的可信区间(CI),0.34 - -0.78)。研究发现低温目标温度与复温速度不会影响死亡率。预后稍好的GCS评分在4-5分组达到的目标温度为32℃-33℃(RR,1.67;95%可信区间,1.18 - -2.35)和33℃到35℃(RR,1.75;95%可信区间,1.12 - -2.73)。在此项研究中没有任何结果显示低温的时间及复温的速度能够改善预后。这些结果说明尽管低体温可以改善患者预后,这些人能存活或减少有神经损伤导致的死亡，但是总死亡率是不受此影响。
Level III Recommendation
汇集的数据显示，与正常体温组相比，预防性使用低体温作为一项治疗措施与能否降低死亡率无显著相关。低温目标温度维持大于48小时可能更好地降低死亡率。相对正常体温组，预防性低体温组伴随有明显高的GCS评分。
癫痫的预防
创伤后癫痫发生于创伤早期（创伤7天内）和晚期（创伤7天后）。创伤后癫痫发生率约为50%且持续15年。在未治疗病人中，严重脑外伤创伤后早期的癫痫发作的发生率范围很广从4%到25%,而创伤后期癫痫发作的发生率是9%至42%。早期创伤后癫痫发作的危险因素包括GCS评分小于10分,皮质挫伤、头骨骨折,硬膜下血肿，硬膜外血肿,颅内血肿,渗透头部外伤,
损伤24小时内损伤。虽然没有直接研究结果存在,普遍认为它早期避免癫痫是可取的,可以防止由于增加了ICP、血压及氧气交付的改变,和过量的神经递质释放进一步的损伤到大脑。最近的研究表明预防早期创伤后癫痫发作也可以防止慢性癫痫发生。因此,抗癫痫药物(AEDs)
被推荐为帮助预防早创伤后癫痫发作，7天内上述危险因素存在都能使用。没有证据建议在损伤的7天后继续进行预防性使用AEDs能够改善预后或减少长期癫痫发作危险。美国神经病学会(AAN)实践在严重脑外伤对AED预防也支持这些观点。AAN实践的指南建议成人严重脑外伤患者,预防治疗开始以静脉负荷剂量、尽量在创伤早期越早越好(A级推荐)。与一个较少的程度证据,AAN建议AEDs不应被固定于前7天使用的目的来降低晚期创伤后癫痫发作风险(B级)。此外,即使患者在损伤后的7天内仅仅发作1次，但并不推荐长期AED治疗。那些创伤后早期经历过2次或更多癫痫发作的患者应评估为初发癫痫，并考虑AED治疗。大多数研究对于晚期创伤后癫痫发作不支持使用抗癫痫药物。如果晚期创伤后癫痫发生,患者应该被视为新发癫痫患者管理。患者在急性脑外伤阶段不发生癫痫较有发作预后好。有趣的是,最差的结果你会看到病人接受了手术和在TBI急性期有迟发癫痫发作。在历史上，AED的首选用于早期创伤后癫痫的治疗的为苯妥英钠，记录了其降低早期创伤后癫痫发生率。近年来，左乙拉西坦展现了潜在的益处。
Level II Recommendation
预防性应用苯妥英钠或丙二酸盐不推荐用于预防晚期创伤后癫痫发作(7天后)。Anti-epileptics推荐帮助预防早期创伤后癫痫发作损伤7日内。
预防
营养
至今很少研究评估营养在TBI患者恢复中作用。最近一文章清楚清楚地批驳一个病人在昏迷中有一个较低的新陈代谢速度，低卡路里摄入量的要求。相反,在这些危重病人中增加了新陈代谢,平均增加了140%。有趣的是,已经瘫痪,相对降低的代谢要求(即使这些需求仍然高于正常的病人),这表明那高代谢和氮浪费现象可能是由于增加肌肉导致。研究结果表明，,营养不良超过2个星期的患者相对于那些创伤后7天一直保持全能量水平的患者增加死亡率。因此，II级推荐伤后7天应给予病人全能量喂养。
高血糖(毛细管血糖> 110毫克/分升)被证明对加重缺氧损伤,持续的水平引起更差的结果。在回顾169例中度或重度TBI患者中发现严重脑外伤血清血糖高于200毫克/分升明显降低预后(P < 0.01)。
胰岛素滴入用来维持脑外伤患者的正常血糖水平。然而,关键是要严格控制葡萄糖水平(80-110毫克/分升),因为其是大脑的主要的能源物质，并且在脑损伤愈合进程中发挥至关重要的作用治疗至关重要作用。
感染的预防
外伤性脑损伤患者中,机械通气和侵入性监测技术导致感染发病率较高，致使的住院时间延长和增加了死亡率。在一个随机对照试验中ICU的100个的机械通气的严重脑外伤患者,86%为严重TBI,Sirvent al.等相对于没有插管没用抗生素的对照组在治疗组插管后6小时内采用2个剂量的头孢呋辛(1.5克)治疗。通过治疗治疗组和控制组肺炎的发病率为23%与64%,分别为和(P = 0.016)。推荐早期气管切开可以减少机械通气时间。然而，有趣的是,早期气管切开并不减少死亡率及院内肺炎发生率，Sugerman al.等进行了一项多中心随机对照试验有127名患者中有67人有严重脑外伤的。35名病人在伤后3-5天行早期气管切开，然而32名病人在伤后10-14天行气管切开术，在肺炎发生率及死亡率上没有显著差异。
存在严重脑外伤和胸部创伤的患者全身院内感染率也呈上升趋势。长期预防性应用抗生素不能显示降低医院感染发生率。在Goodpasture等研究中虽然预防性的抗生素降低的发病率插管后肺炎的发病率，使用抗生素治疗的病人早些时候都发现有以革兰氏阴性为主的严重感染的表现。未使用抗生素治疗的患者发生较轻感染革兰阳性菌。
伴随着(ICP)监测装置使颅内感染的发生率从少于1%上升到27% 。感染取决于几个因素,包括监测时间长短、存在全身性感染、使用静脉注射预防性抗生素，开放的头骨骨折、脑室内出血、蛛网膜下腔出血,脑室造口引流术引流导管、和冲洗管材。III级证据不支持常规导管更换来防止脑脊液流体感染。
Level II Recommendation
插管应该预防应用抗生素治疗以减少肺炎的发病率。这不会降低死亡率和住院时间。
早期气管切开有利于减少机械通气时间但并不降低死亡率或医院获得性肺炎的发生时间。
Level III Recommendation
常规脑室导管更换或预防性抗生素来替代防止脑室导管感染不推荐使用。早期拔除气管导管患者只要有足够的呛咳和咳嗽反射不增加肺炎的风险。
深静脉血栓的预防
根据国家创伤数据库,严重脑外伤已被发现是发展静脉血栓(VTE)的一个高危因素。其中深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞。Knudson等检查了创伤后1602例 VTE患者发现总发生率为0.36%。有研究进一步发现严重脑外伤有16独立危险因素的发展的VTE(优势比:2.59;95%可信区间,2.31 - -2.90)。此外，脑外伤后导致高凝状态,致使高发病率的DVT。未预防的DVT发生率约为严重脑外伤后的20%。Page等人研究发现结果宾夕法尼亚州创伤肺栓塞的发病率在外伤性脑损伤患者中约为0.38%。而在外伤性脑损伤患者肺栓塞发病率相对于那些没有头部受伤的患者没有显著差异。因此,弹力长袜或者间歇性充气压迫装置降低发病率DVT的被推荐到病人急诊(III级推荐)。药物预防DVT持有更多争议。阿涅利等发现病人择期神经外科手术,静脉给药伊诺肝素相对于物理预防DVT没有显著增加出血的发生率。伊诺肝素组比机械预防组有低DVT发生率:17%和32%(P = 0.004)。然而,一些研究表明,低分子肝素或普通肝素重量用于初始创伤后第一个24小时内机械预防增加颅内出血风险。无足够证据推荐使用更合适的药物、剂量、时间、或特定药物预防DVT。此外,数据评价药物预防的DVT作用的利与弊是有限的。因此,在TBI后，决定是否和什么时候行抗凝治疗在临床上常常是个案。
在一个网络调查的基础上,Hesdorffer和Ghajar证实在高水平创伤中心和基础设施好的医疗机构对脑外伤基金会的指南应用依从性高。此外, 随着脑外伤基金会脑外伤诊治指南的建立常规的ICP监测和避免使用类固醇越来越多。最后,Faul等人认为广泛实施脑外伤基金会的指南需要花费6100万美元,但节省的费用将远远大于这些花费。据估计, 每年节约2.62亿美元的医疗费用、4300万美元康复费用以及38.4亿美元的社会成本。
结论
在美国，严重TBI及继发性的脑损伤可以显著影响发病率及死亡率。自从脑外伤的基金会1995年出版的第一版的“严重外伤性脑损伤的诊治指南”以来,TBI的预后已有显著改善。预防二次脑损伤的关键是维护足够的脑灌注、脑组织氧、血压。对患者有选择的进行ICP监测,ICP水平大于20cmH2O应该给予速尿治疗、甘露醇或高渗盐水，或可以放置EVD。镇静剂和止痛剂也可以帮助降低ICP。在严重脑外伤中类固醇仍然是禁忌。体温过低被推荐有改善严重脑外伤预后的机会。预防早期创伤后癫痫发作应该尽早使用苯妥英钠或左乙拉西坦。晚期创伤后癫痫预防不推荐使用AED。就预防感染而言,尽管推荐可以在插气管导管后可短疗程的使用抗生素,但长期的使用是不推荐的。此外,在伤后7天要给予完整的营养,在无禁忌情况下所有患者推荐使用机械性措施预防DVT。接受并严格遵守II级的治疗指南,创伤中心的水平能显著的改善严重脑外伤的病人的预后。
表 2 外伤性脑损伤脑保护的建议总结
脑保护的参数 推荐意见
氧合 SaO2 > 90%,
PaO2 > 60 mm Hg
(level III)
血压 SBP >90 mm Hg (level II)
脑灌注压 (MAP − ICP) >50 mm Hg
(level III)
表 3 颅内压力大于20cmH2O管理策略
干预措施 机制
床头抬高大于30度 加快静脉回流
甘露醇或高渗盐水 利尿（在可疑的脑水增多时）
镇痛和镇静 脑代谢或神经保护作用（可疑）
巴比妥类药物 脑代谢 （可疑）
（只作为最后手段）
手术 减少颅内容积
类固醇 无作用，无益处
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