Per-Olof Gra¨nde, MD, PhD*w

摘要：在过去15年里，关于重型颅脑损伤的治疗主要形成了两种不同观念，一种是广为接受的各种指南里推荐的比较传统的观念（如美国指南，欧洲指南，剑桥大学的Addelbrook指南），另一种是瑞典Lund大学医院提出的Lund概念。由于对治疗结果缺乏良好的随机对照研究结果，所以我们不知道哪一种观念更胜一筹。这项研究是目前期刊上关于Lund概念优劣之争里优势的部分。Lund概念是基于一种生理学为导向的治疗方法，该治疗方法涉及处理脑容量和脑灌注调控的血流动力学原理，而传统观念主要源于对临床研究的荟萃分析。尽管目前在最新的美国指南中已经做了修改，但是高脑灌注压仍是传统治疗方法的重要目标（以脑灌注压为导向的方法）。而Lund概念却集中于脑水肿及颅内压的处理，同时改善大脑灌注以及氧合情况（以颅内压以及脑灌注为导向的方法）。尽管传统的指南源于对临床数据的荟萃分析，但是Lund疗法的生理学措施在试验研究和临床研究两方面都获得了支持证据。它具有更广泛的基础，并在液体治疗、肺保护、最佳血红蛋白浓度、体温控制、减压开颅手术和脑室引流方面给予了建议。本研究提出了支持Lund概念的论点。

 

关键词：Lund概念，脑水肿，大脑灌注压，颅内压，呼末正压通气，动脉血压，血脑屏障，颅脑损伤，美国创伤基金会指南

 

(J Neurosurg Anesthesiol 2011;00:000–000)

    1990-1991年瑞典Lund大学医院开始提出治疗重型颅脑损伤的Lund概念。关于Lund概念的原理以及临床治疗的正式指南的详见参考文献1。Lund概念的提出最开始是因为当时患者的高死亡率，以及标准疗法缺乏生理学及临床支持。此后，一些常用指南如美国指南^【2】，欧洲指南^【3】，Addenbrook指南^【4】提出了更严谨的常规治疗方法。与这些治疗方法相比较，Lund治疗方法在理论和临床方面上均有着明显的差异。

传统指南是以临床研究的荟萃分析为基础，并且以维持相对高的脑灌注压力为特点。（以脑灌注压【CPP】为导向的方法）。Lund治疗方法是以脑容量和脑灌注调节的生理学和病理生理学的血流动力原则为基础的一种理论上的方法，以颅内压（ICP）治疗和保持脑灌注为特点（以颅内压和脑灌注为导向的方法）。和传统的指南相比，在液体治疗、最佳血红蛋白浓度、肺保护、控制体温、脑脊液（CSF）引流和减压开颅手术的风险和收益等方面，Lund概念提出了相对更严谨的推荐意见。从参考文献可以看出，大部分Lund治疗措施都能从临床和实验研究中找到相关佐证，对Lund方法的疗效研究显示其在成年人和儿童身上都产生了前景乐观的结果^【1】。Lund治疗也已经用于指导脑膜炎所导致的脑水肿的治疗^【5】。尽管不论Lund概念还是传统观念都缺乏循证医学的临床支持^【6】。但是Lund疗法在生理血流动力学方面有着坚实的基础。首个针对严重颅脑损伤患者使用Lund疗法（n=30）和传统治疗（n=38）的随机对照研究的最近已发表，结果表明和常传统治疗^【7】相比，接受Lund疗法的患者死亡率仅为前者的一半。

英格兰和威尔士进行了一项研究调查，对传统治疗的有效性提出怀疑，结果显示尽管综合重症治疗水平提高，但1995-2003年期间重型颅脑损伤患者的预后并没有得到明显的改善^【8】。此外，最近一项研究表明，颅内压监测导致患者存活率下降^【9】，并极有可能是由于发现颅内压增高后对患者所采用的常规降颅内压治疗的不利作用。

传统指南建议，当ICP升高至20-25mmHg时就应该开始降颅压的治疗^{【3，10，11】。}。由于Lund疗法中与之不同的治疗措施并不会带来明显的不利作用，所以我们可以也应该在ICP升高前就开始Lund疗法，从而可以从一开始就阻止脑水肿的发生发展。

尽管曾经引起了激烈的争论和广泛的批评，近年来Lund概念被越来越多的人接受，美国指南在关于降低CPP，血管升压类药物的使用，过度通气^【10】方面已经向Lund治疗靠近就反映出这一事实。在本研究中，我从理论和临床方面提出论证来支持Lund治疗。

人们认为高脑灌注压能将血液挤入肿胀脑组织从而改善受伤脑组织的氧合作用，并通过血管收缩的自发调节降低颅内血容量^【4，12】。但在毛细血管对小分子溶质的通透性被动增加的受损脑组织中，由于高灌注压将引起毛细血管滤过、加剧水肿^【13-15】，氧合改善也许是短暂的，脑组织受损后自动调节反应能力也变得很微弱。图1 解释了为什么毛细血管滤过导致的ICP增加远远超过触发滤过的毛细血管静水压增加或血浆胶体渗透压下降^【14-16】。因此，ICP的下降也将会超过各种原因导致的触发ICP下降的毛细血管静水压下降及血液胶体渗透压增高。请注意，这是一个缓慢的过程，至观察到吸收所致的ICP下降可能需要几个小时。用来提高动脉压的血管收缩药也许会有颅外的不利作用，例如急性呼吸窘迫症（ARDS）^【17】。并如同在大鼠^【18】和人类^【19】中所表现的，动脉血管收缩药还可能引起血浆渗漏增加，导致血容量不足和全身组织水肿。

在Lund疗法中，由于可接受比最初推荐的70mmHg更低的CPP和避免使用血管升压药物，这些副作用会减轻。Lund概念甚至主张使用β-1阻滞剂，α-2激动剂和血管紧张素受体拮抗剂进行抗高血压治疗来抵抗水肿的发展。根据Lund概念提出的液体疗法，尽管使用了抗高血压药物，CPP仍将会保持在可接受的水平。而且，根据Starling液体平衡方程，纠正下降的血浆胶体渗透压将对抗脑组织的过滤^【1，20】，这也表示可以接受更高的CPP而不会引起毛细血管过滤。纠正下降的血浆胶体渗透压可通过使用白蛋白作为主要的血浆扩容药达到。

在最初的Lund指南里，当ICP明显升高时，双氢麦角胺被用于减少颅内静脉血量^【1】。由于开颅减压术已经成为打断ICP失控性增加的更有效的选择，并且双氢麦角胺作为血管收缩剂，影响人体各个组织的血液循环，Lund治疗不再推荐使用这种药物了。

 

当血容量低于正常时，被Lund概念以及现在的美国指南所接受并推荐的低CPP值可能难以维持足够的脑灌注，尤其是在半暗带区^【21】。因此在Lund概念里，着重强调了避免低容量导致的压力感受器反射激活，并对使用何种扩容疗法，以及如何使液体治疗的不良反应最小化都给出了严谨的建议。而传统指南中并没有就如何维持正常血容量给出指导意见，因此患者可能存在潜在的血容量不足的风险。

在Lund疗法里，由于与包括血脑屏障受损的创伤脑组织在内的全身组织水肿有关，晶体溶液并不用作血容量扩张剂^{【1，20，22】}。但是为了维持正常的体液平衡，成年人每天输入大约1L的晶体溶液可能还是有必要的。在Lund概念里，由于吸收作用更有效，能减少受损脑组织以及全身其他部位的组织间隙液容量，白蛋白，最好是20%浓度的白蛋白是作为主要的扩容剂。与晶体液不同，白蛋白不会进入受损脑组织间隙，可以减少脑组织水肿的发生^{【20，22】}。根据尚未发表的数据，与快速输注相比，以较慢的速度输入胶体会产生更长时间的扩容效应。该措施与相对较低的动脉压，避免使用血管升压药，维持相对正常的血红蛋白浓度（如下所述），适当的物理疗法以刺激淋巴引流系统一道，能减少血浆渗漏和扩容剂的使用量，以及白蛋白在组织间隙蓄积导致的不良反应。在评估头部创伤患者使用白蛋白或生理盐水液体的比较研究中，使用白蛋白的患者预后更差，这可能是由于大量使用血管升压药而导致血浆白蛋白渗漏增加^【23】。

由于红细胞对脑组织的氧合以及维持正常的血容量很有必要^{【1】，在Lund概念里，推荐通过输血(去白细胞血)使血红蛋白浓度上升至12 g/dL。传统指南在关于输血方面并没有相关指导，血红蛋白浓度下降至8 g/dL通常还是可以接受的。}

 

    组织灌注取决于灌注压和血管阻力。相对较低的CPP可以通过适当的液体疗法保证脑灌注和脑组织氧合作用。对采用Lund 观念治疗的脑外伤患者的微量渗析研究^【24】已经证实了这一点。此研究中，尽管使用了抗高血压药物降低动脉血压，但通过测量半暗带区间质乳酸/丙酮酸的比值、甘油、葡萄糖和谷氨酸盐，发现其氧合改善，血流量增加，组织降解减少。这个结果可以用Lund疗法避免了去甲肾上腺素使用引起的血管收缩，血浆渗漏及避免了低血红蛋白浓度来解释。这些数据支持了 “相比高CPP，足够的血容量对半暗带区的氧合更为重要”这一观点。    

      接受Lund 疗法的大部分成年患者的CPP维持在60-70mm Hg范围内^[1,24]。在Lund概念里，当必须降低增高的ICP时，在给予适当的液体治疗的前提下，可接受低至50 mm Hg的CPP，微量透析研究^【25】也支持该观点。儿童中，CPP值低至38-40mm Hg也是可以接受的。这些关于成人^【10】和儿童的CPP值在最近更新的美国指南中也有推荐。需要再次强调的是，只有在遵循Lund治疗的血流动力学和血容量原则时，才能接受如此低的CPP值。

   自从19世纪60年代以来, 渗透疗法，尤其是甘露醇作为传统指南^【2-4,10】的基石，在全世界广泛用于降低颅内压。但该疗法能否改善预后仍然缺乏可靠的研究证据。少数研究^【26】得出了大剂量甘露醇有益的结论，但是由于质疑这些研究的诚信度，它们还不足以支持甘露醇疗法。

由于缺乏科学和生理学支持以及已被证实的不良反应，Lund疗法中未采用渗透疗法。渗透疗法，至少甘露醇和尿素的降颅内压效果是短暂的，而在给药几个小时后反弹性的颅内压升高会加重脑水肿。甘露醇还与肾功能不全和严重的电解质紊乱有关。渗透疗法，尤其是高透盐液可能能用于在救护车上或是向手术室转送患者的途中等紧急情况下，以降低颅内压消除脑疝的威胁。

众所周知，严重脑损伤之后颅外并发症如肺功能不全会造成预后不良^【17】。Lund概念中包括一些特异性的肺保护措施，这些措施是采用Lund治疗严重ARDS发生率低的原因。

血管收缩药及大剂量的巴比妥盐仍是严重脑损伤的标准疗法，但其与肺部并发症如ARDS，肺炎，发热的产生有关^【17.28】。由于Lund疗法不使用这些药物，并且极力提倡PEEP，这些肺部并发症减少^【1】。 PEEP是治疗肺不张的一个重要措施，但由于其有增加静脉压而导致ICP增加的潜在风险，在脑损伤患者中的应用存在争议。关于PEEP的使用，传统指南中并没有给出具体的建议。我们已经通过实验证实，当壳外的组织压力超过了静脉压时（如图1），静脉压随静脉流出阻力的变化而变化，但大脑等有坚硬外壳包裹的组织，不受静脉压变化的影响^【13-16】。该机制意味着适当的 PEEP（5-8cm H2O）是安全的。Lund治疗中推荐的其他的肺保护措施还包括在控制ICP的前提下，吸入药及适度的气囊通气。避免使用晶体液扩容也可能降低肺水肿的风险。所有这些措施结合在一起可以解释为什么根据Lund概念治疗的单纯严重脑损伤患者发生严重ARDS的非常罕见。

   Lund疗法不使用过度通气，因其可能加重半暗带区的缺氧。这个观点和最近更新的美国指南^【10】一致，而其他的指南^【3,4,11】中仍然认可适当的过度通气。

 

   很多神经外科重症监护中用唤醒试验来评估患者状况，这意味着主要使用短效镇静剂如丙泊酚等。由于应激反应可导致颅内压升高和血浆中儿茶酚胺释放增加，从而有降低脑灌注压的风险，故Lund疗法中也未包括唤醒试验。无论成人还是儿童，长期使用丙泊酚都可能产生严重不良反应，这也是反对使用唤醒试验另一原因。相反，Lund疗法中用咪达唑仑、镇痛药复合可乐定使患者处于深度镇静中，有时也使用小剂量苯巴比妥^【1】短时治疗。镇静治疗一直持续至患者颅内压稳定到正常水平，并成功脱离呼吸机为止。这种镇静方案的一个有利之处是不会有癫痫发作，这也意味着不需要给予预防性抗惊厥治疗。

 体温

     由于低体温有显著的神经保护作用，当今很多神经外伤中心治疗采取积极降温治疗，并在一些传统指南中是选择性治疗措施^【4】。由于重度应激状态下固有的潜在不良反应，患者体温和恒温装置设定温度之间的温差可导致的茶酚胺释放，以及降低半暗带区脑循环的风险，积极降温一直不是Lund概念的组成部分。最近的随机研究也显示积极降温的TBI患者预后更差^【30】。Lund治疗中取而代之的是发热的药物治疗^【1】。

 脑脊液引流和减压手术

    脑脊液引流术因减少组织压，诱导过滤而增加脑毛细血管压。脑脊液容积的减少将被脑水肿的增加代偿，存在脑室塌陷的危险。若脑脊液引流术是在相对高压的时候进行，并且通过CT监测估计脑室容积，则能降低该风险。在如上情况下，Lund概念接受通过引流术来控制增高的ICP（只通过脑室引流），尤其是存在脑积水征象时^【1】。

   减压手术即开颅并清除血肿及挫伤组织，其在Lund治疗是可选择的治疗。由于尚无相关研究证实其对患者预后有益，开颅减压是一个有争议的措施。开颅手术的一个重大不良反应是颅骨打开时由于脑组织疝出而勒紧绞窄。颅骨打开时由于缺乏对抗的压力造成的经毛细血管滤过可以部分解释脑组织膨出的形成。而Lund概念提倡的抗高血压治疗、相对低的CPP、以及正常的血浆胶体渗透压，也许可以降低开颅手术的不良反应。在 Lund疗法中开颅减压手术是阻止脑干疝出的最后措施^【1】。

 

 

 

图1：硬脑膜/颅骨下脑组织的相关原理示意图。由于颅内压（ICP）高于硬脑膜外的静脉压（P_V），仅有硬脑膜内的静脉被动塌陷，并与ICP和P_V之间的压力差有关。由于P_V的波动将被静脉塌陷的相应变化代偿，因此这种可变的静脉塌陷能够避免脑组织受到如抬头或呼吸机呼末正压通气造成的P_V波动的影响。毛细血管静水压增加（Pc）和血液渗透压（Ponc）下降导致的滤过（破坏的血脑屏障）会引起ICP增加，并在静脉塌陷（(Pout）之前引起静脉压的升高。这种压力的升高将会使Pc进一步升高、滤过进一步增加，从而部分地传回到毛细血管上，最后达到一个新的稳态。这种机制也可以用来解释为什么 ICP的增加幅度比最开始触发滤过的PC增加或者血浆渗透压下降幅度要大得多。此图经《重症医学》（2006;32:1475–1484）允许复制使用。