ICU的血糖控制

北京协和医院重症医学科    丁欣 周翔 隆云

 

     在ICU中，即使既往没有糖尿病史的患者也经常会出现血糖的升高，应激是其中一个很重要的原因。应激性高血糖是指在机体在应激状态下血糖的升高。导致重症患者血糖升高的因素包括应激性激素的释放（比如肾上腺素和皮质醇），外源性糖皮质激素及儿茶酚胺类药物的使用，严重感染或者外科创伤患者中介质的释放，这些因素都会抑制胰岛素的释放从而使得糖异生作用增强，糖原合成收到抑制，并使得组织的葡萄糖摄取能力下降。另外，在肠外营养及抗生素溶液中经常会使用静脉葡萄糖，这也是引起高血糖的一个原因。

    ICU患者的高血糖并不预示着患有糖尿病的患者的预后不佳。与之相反，入ICU时无糖尿病的患者的预后更差，尤其是急性冠脉综合症或者中风的患者。通常情况下这种相关性反映了病情的严重程度（比如较弱的患者出现高血糖的可能性更高），但是高血糖本身可能也会使病情加重。观察数据表明，血糖范围在79到200mg/dL时，高血糖暴露的持续时间与存活率呈负相关。

    对于高血糖可能引起危害的机制，目前已经提出了好几种假说。在这些可能的机制中，感染的易感性增加可能是重症患者预后不佳的最重要的因素。然而，并没有足够的证据确定，当血糖浓度升高到多少就会对组织造成损伤。

 

2001年之前，没有证据表明，严格的血糖控制会对死亡率产生影响，ICU中高血糖的控制并没有引起注意。2001年，比利时Leuven的一项单中心非盲法的临床试验对这个问题进行了研究，共有1548位患者纳入了这项研究，其中大部分是心脏手术术后的患者。结果表明，与标准治疗组（目标血糖180-200mg/dl）相比，实行强化胰岛素治疗（目标血糖范围80-110mg/dl）可以降低ICU死亡率（4.6% vs 8%）。这是在ICU中进行严格的血糖控制能够带来获益的第一个证据。然而，强化胰岛素治疗组有5%的患者出现了严重的低血糖（血糖水平＜40mg/dl），这引起了人们的担忧。那么，严格的血糖控制能不能给患者带来获益呢？随后，有一系列的研究对这个问题进行了探讨。

在Leuven随后进行另一项非盲法的单中心研究中得到了不同的结论，在目标血糖一致，强化治疗组所达到的血糖浓度也相似的情况下，强化胰岛素治疗并没有能够减少整体的死亡率，并且严重低血糖（18.7%）的发生率更高。在次要分析中，强化治疗组肾脏损害的发生率较低（5.9% vs 8.9%)，机械通气的时间显著缩短，ICU时间显著缩短。与第一个研究所不同的是，这项研究的对象主要是来源于内科ICU的1200名患者。

四项其他的研究（两个多中心试验和两个单中心实验，共收入了41个中心的近2000名患者）对内科和外科ICU的混合人群进行了研究。四项研究中的对照组和强化治疗组的目标（及达到的）血糖水平均与在内科ICU中进行的Lenven研究相似。总体来说，强化胰岛素治疗对死亡率没有显著的影响，同时会导致低血糖的发生率升高（8到28%）。并且强化胰岛素治疗对次要结果的发生率也没有明显的改善（包括肾脏损伤，机械通气持续时间或住院时间）。

ICU严格的血糖控制的最大规模的研究，NICE-SUGAR试验共纳入了6104名患者和42个中心，大于其他所有研究的总和。与对照组相比，这项试验中强化治疗组死亡率的绝对值升高了2.6个百分点（P=0.02）, 低血糖的发生率也有所升高(6.8%vs0.5%)。强化治疗的血糖目标与其他研究中的类似，但是达到的血糖水平较高(118±25mg/dl)，对照组的目标值较低（＜180mg/dl)。在这项研究中，对照组也给予了大量的胰岛素，所达到的平均血糖水平为145mg/dl，因此，对照组所提供的治疗为温和的而不是放松的血糖控制。

一项有关在感染性休克的治疗中应用糖皮质激素时进行强化胰岛素治疗的随机试验的结果表明，与对照组相比，死亡率并没有下降而强化治疗组低血糖的发生率更高（16.4% vs 7.8%）。在患病率上也没有其他的差异。

    Griesdale DE等人对26项随机试验，共13500位患者进行的荟萃分析表明，强化胰岛素治疗对于死亡率总体上没有影响，并且低血糖的发生率是未接受强化治疗患者的6倍。然而，这项荟萃分析确实提出了在外科ICU患者中有死亡率下降的可能（相对危险度0.63；95% 置信区间[CI]，0.44到0.91）。另一项荟萃分析的结果显示，强化胰岛素治疗对生存率的改善没有益处，且与死亡率的升高相关。这项荟萃分析的范围限制在了七项最大的随机试验中的更近期的荟萃分析中（包括超过11,000位患者），其中有六项试验的目标葡萄糖水平在80到110mg/dl之间。

这些结果与来自于已经将强化胰岛素治疗纳入ICU管理的医院中得到的观察性数据一致。例如，一项包含10,000名患者的队列研究显示，实行强化胰岛素治疗后低血糖的发生率是实施治疗前的4倍，而生存率没有改善（比值比，1.15；95%CI 0.98到1.35）。

为什么Leuven小组的研究与随后的试验出现不同结果？原因目前并不清楚，患者特征以及治疗特点的不同可能都会造成一定的影响。在Leuven的第一项试验中，对照组的死亡率比APACHE II评分所预期的要高，而在Leuven的第二项试验以及NICE-SUGAR试验中，对照组的死亡率均要低于预期值，研究人群的基础本身即存在着差异。此外，第一项试验中一直在使用高热量的肠外营养，而后期的研究中的营养支持策略大多比较温和，而且采取的是以肠内营养为主的营养支持策略

 

准确的监测是有效的评估及治疗的基础。对血糖进行监测时，血样可以来自不同的部位（比如通过动脉或者静脉导管，或者手指针刺设备）。需要保证的是这些血样没有收到静脉输入液体的污染。实验室对血浆进行分析时测量血糖的最准确的方法，但是其速度显然不能满足ICU的需求。许多ICU使用的血气分析仪的准确度也很高，但是会受到周转时间及费用的影响。床旁的血糖仪测定的结果可能并不准确（超过20%），特别是对于血糖水平较低或者伴有组织水肿（有稀释效应），低灌注或者贫血的患者。尽管一些ICU报告如果血样来自于导管的话，这些设备还是比较准确的，但是这种技术难以标准化。因此在实际的临床实践中，必须考虑采血部位及测量方法的影响。

    即使是有经验的团队进行频繁的监测（比如每小时），仍有出现低血糖的风险，因此逐渐出现了一些新的血糖监测技术。比如皮下血糖感受器，可以每五分钟测定一次血糖。然而，这些感受器测定的是组织液中的血糖水平，可能会落后于血糖水平，因此，在出现严重低血糖的时候，低血糖的水平实际上可能比显示的更为严重。持续的血管内血糖感受器目前正在研制当中，可能可以对血糖进行实时监测，但是如果目标血糖范围没有80到 110mg/dl这么严格的话，对这项技术的迫切性也就没那么强烈。

 

 血糖的变异通常指的是平均血糖值附近的标准偏差或者血糖偏移的程度。血糖波动过大也是死亡率增加的一个独立危险因素，而跟血糖水平无关，甚至在达到传统的血糖水平时也是如此。这些观察反映出波动的程度与疾病严重程度之间的联系，这种联系之间可能存在着因果关系。潜在的机制尚不明确，尽管有人认为氧化应激的增加可能在其中起到了一定的作用。

对强化胰岛素治疗的一个顾虑在于，它可能会增加血糖的变异，特别是在使用一个严格的胰岛素控制方案时。在没有随机试验的证据之前，将血糖变异最小化作为主要目标尚不成熟。在强化胰岛素治疗中，血糖变异的降低是否能够改善预后，对于这个问题尚没有任何前瞻性的研究给出答案。

 

由于低血糖难以避免，且与死亡率的升高独立相关，强化胰岛素治疗的获益已经有所模糊。此外，低血糖的程度与死亡率的升高相平行。两项 Leuven研究的合并资料表明，严重低血糖从三个方面的因素与死亡率的升高相关。在强化胰岛素治疗的患者中，有28%的患者出现了严重的低血糖，如果目标范围定在80到110mg/dl的话，实际情况下的发生率可能会更高。

低血糖对于重症患者的神经系统后果难以监测，但是他们的确令人担忧。低血糖会引起急性的脑电图的改变，在4年的随访中，接受强化胰岛素治疗的一个亚组的患者与接受传统治疗的患者相比，其生活质量及社会功能有所降低。ICU中医源性低血糖的长期后果难以衡量，损伤的程度也并不明确。

 

一项最近的荟萃分析表明，只有当通过肠外营养的方式提供高热量时，强化胰岛素治疗才与死亡率的下降相关。这个现象表明，为了避免强化胰岛素治疗引起的低血糖并发症，有必要早期给予高热量的肠外营养，或者说治疗在给予强化的营养支持时，强化胰岛素治疗才会降低死亡的风险。美国，加拿大以及很多国家的指南中都建议重症患者的营养支持以肠内营养为主，这也与很多ICU的实际情况相一致。第一项Leuven试验中的营养支持主要以高热量的肠外营养为主，且以葡萄糖为主要能量来源，其报告的低血糖发生率比NICE-SUGAR研究要低，而后者的营养支持较为温和，而且是以肠内营养为主。因此，如果同时有肠外营养的需求时（特别是静脉葡萄糖），强化胰岛素治疗也许更能获益。

 

综上所述，目前的绝大多数证据表明，与标准治疗相比，强化胰岛素治疗并不能改善生存率，而且会增加低血糖的发生率从而增加死亡率。ICU患者最佳的目标血糖水平存在着相当多的不确定因素。而相关的证据不断的积累的同时，大多数专业机构提出的指南中，ICU的目标血糖水平的范围定在了140到180mg/dl之间（可以采用业已应用于临床的计算机程序化控制及密切监测的方法实现）。基于这一调整的目标，我们推荐：营养支持应当逐渐进行，并尽量采用胃肠营养的途径，尽量避免静脉葡萄糖的输注。