感染性休克患者的糖皮质激素治疗

---艰难抉择中的进展

北京协和医院 陈焕 周翔 隆云

 

目的：临床上，重症感染患者中常发现存在可逆的肾上腺素功能不全，这些患者既有较低的基础皮质醇水平，或存在对肾上腺皮质激素刺激激素(ACTH)反应不良的情况。目前大部分观点认为，这是由名为“内毒素耐受”机制所导致的在血性感染状态下的免疫耐受。而这篇文献旨在探究肾上腺里发生的内毒素耐受是否导致血行性感染中肾上腺的低反应性。

实验设计：对照试验研究；

背景：学院研究实验室

实验对象：Sprague-Dawley雄性大鼠(200-250g)，原始分离的肾上腺束状带网状带细胞。

干预：通过股动脉置管向大鼠动脉内注射纯化的脂多糖(LPS,0.5mg/kg)，24小时后检测体内肾上腺皮质对外源性ACTH（10ng/kg）的敏感性。使用0.1–100 ng/Ml的LPS或者0.01–10 ng/mL的ACTH对原始的束状带网状带细胞进行预处理，而后在新鲜培养基上进行1 μg/mL LPS or 10 ng/mL ACTH的激活处理。

测量和主要结果：Toll样受体4在肾上腺和原始肾上腺束状带网状带细胞进行表达。接受LPS预注射的大鼠其血浆皮质醇对ACTH反应降低。LPS预处理显著降低了原始肾上腺束状带网状带细胞中糖皮质激素对ACTH和LPS的反应性。LPS预处理抑制了ACTH和 LPS诱导的皮质激素代谢酶的表达。LPS显著降低了Toll样受体4和ACTH受体基因的表达。

结论：对LPS的预暴露导致大鼠对ACTH的低反应性。在体外试验中，LPS的预处理使得F/R细胞抑制了ACTH和LPS反应性的皮质激素生成，而这与生成皮质激素相关的合成酶表达降低显著相关。实验结果提示，内毒素耐受是导致败血症肾上腺素功能不全的机制之一。

 

综述：

 

近几十年，感染、 脓毒血症和感染性休克患者治疗中糖皮质激的使用一直存在争议。尽管进行了许多研究但仍有许多问题悬而未决。包括：激素是否对不伴休克或伴有休克的脓毒血症患者是否有效？早期使用还是晚期使用？最佳剂量？单剂负荷还是持续滴注？治疗的周期？何时减量？以及是否加用氢化可的松？本评论文章中，通过近期的研究和荟萃分析提供给临床医师临床的一些指导。

 

 

直到最近一些研究证实严重脓毒血症和感染性休克患者使用大剂量激素对生存率没有明显改善而且又潜在超级感染风险之前，大剂量激素作为抗炎药物被广泛应用。一些小规模研究显示低剂量激素用于感染性休克患者能一定程度纠正休克并改善预后。

1．一项大规模随机对照多中心研究Annane研究和Surviving Sepsis Campaign指南推荐在对血管活性药物和液体复苏效果不佳的休克患者和既往尝试使用激素用于休克复苏的患者使用氢化可的松。而Corticus研究得出的结论是氢化可的松不能改善感染性休克患者的预后。虽然都是大型的多中心研究，但得出的结论是存在严重分歧，主要分歧在于是否对任何感染患者或感染性休克患者使用激素，抑或是仅对传统治疗没有反应的感染性休克患者使用。

2．四份荟萃分析试图解开这一分歧，但四份分析的结果仍然是存在分歧的：休克的纠正在所有的研究中得出一致的结论，即激素治疗显著改善休克复苏的成功率，但对于预后重要指标的生存率改善，结论不一。

3．荟萃分析通过观察多个独立研究提高了恒定效果的可信度并能发掘不同结论的潜在因素。近期的荟萃分析和RCT中，能观察到使用激素后休克纠正的持续恒定的结果。相对于RCT由于其有更大数据量，荟萃分析可证实一些独立研究不能得出的结论。

4．大规模随机对照研究与荟萃分析也存在矛盾结论。比如在头颅外伤中。荟萃分析没有得出结论，而一个大规模随机对照研究的结论是激素增加死亡风险，等等。而能够解释荟萃分析和大规模随机对照研究不一致的的也就是出版商的偏好和实验的一致程度。

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荟萃分析与大型RCT得出不同结论的现象并不罕见。比如一项荟萃分析显示在心衰患者中使用无创通气治疗可以降低死亡率，而之后的一项大型RCT 则推翻了前面的结论。对于头颅外伤患者，荟萃分析没有得出使用激素能否改善死亡率，而一项大型RCT得出结论，使用激素会增加死亡的风险。对于儿童细菌性脑膜炎患者，Cochrane系统回顾提示激素能减少严重听力丧失的风险。而后续的RCT驳斥了上诉结论。即使荟萃分析包括了矛盾的结论，仍可能得到有分歧的结果。例如，重症患者使用胰岛素严格控制血糖的实验，一项大型RCT证实对于干预组会增加死亡风险，而一项包括了这项研究的荟萃分析并没有得出这样的结论。

荟萃分析推荐在血管活性药物以来或难治性感染性休克中使用糖皮质激素。而在之前因为各种疾患长期接受激素治疗的患者发生感染性休克后作为补充激素水平之用，而这也是得到广泛共识的结论。

 

对于荟萃分析和大型RCT的分歧，更多的解释是来源于出版物的偏见和实验对象的内在一致性。阴性结果的研究没有引起作者和编辑的兴趣，虽然前者可能导致RCT和荟萃分析结果发生变化。讨论感染性休克激素应用的文献中可能存在出版偏见，因为一项漏斗图分析表明在小型试验中高得不成比例的个体似乎在激素治疗中获益了，暗示在阴性结果的小实验中结果也没有完整报告。研究之间的一致性也是影响结果变异性的重要指标。表1中一致性分析提示了低剂量激素仅仅对于最为危重的患者能够降低死亡率。

 

需要提出的是。荟萃分析本质上是回顾性的，建立在假说基础上的探索性研究并得出结论，而后来被前瞻性研究推翻结论。对于不同情况使用激素的不确定性，提示我们仍严重缺乏大型试验的结果，尤其是现今使用激素已成为治疗常规。现在的药物都由药物厂商提供的基金进行经过千万项试验，这一方法能够获得更好的信息一致性。

 

 

实际上，临床医师该怎么做？荟萃分析建议在血管活性药物以来和难治性休克患者中使用糖皮质激素。同样的取得共识的是，既往由于各种疾患接受皮质激素治疗的患者在出现感染性休克时应常规补充皮质激素。而是否对任何严重脓毒血症或感染性休克患者使用激素，变得更具争议。

 

Annane等人和Minneci等人分析了脓毒血症和感染性休克患者。虽然不同疾病过程的许多机制可能近似，但脓毒血症患者或伴有感染性休克患者的疾病严重程度、生存率、死亡率和对治疗的反应会相当不同。有趣的是，这两项荟萃分析在分析中使用了不同的文献而对于一些文献结论也不尽相同。 Minneci等人分析了5项Annane没有囊括的研究，而后者评价了前者没有包含的研究。虽然两项分析发现高剂量和低剂量激素治疗和纠正休克方面，治疗组和对照组存在显著差异，但总的生存率均没有显著差异。Minneci等人研究发现患者疾病严重程度跟激素治疗的差异性和有效性相关，而Annane等人没有发现差异性仅仅只有与疾病严重程度有关的激素效果倾向。在非重症患者中，糖皮质激素使用似乎只能带来害处。更甚的是，疾病的严重程度与激素纠正休克的效果并没有直接关系。

 

Marik和Sligl等人的研究发现糖皮质激素对于降低死亡率没有好处，而可以纠正休克，在发生超级感染副作用上没有显著差异。他们的分析并没有包括相同的研究。由于这些荟萃分析仅仅对于感染性休克患者进行了评估，我们只能将他们作为感染性休克患者能或者不能接受激素治疗的回答。后两项荟萃分析发现糖皮质激素对于降低死亡率没有益处，能一定程度纠正休克，而总的来说发生超级感染的几率没有显著差异。而问题是，既然激素能纠正休克，更多的患者休克纠正了，但为何不能改善生存率？Annane等人的研究人数过少而不能发现激素治疗感染性休克患者生存率发生明显的改善，这也许是激素一种效应，虽然能够提高休克纠正比率，但并不会改善生存。

 

Cortis的研究也有局限。对照组的预期死亡率更低，而研究早期500名患者终止治疗，而计划的是800名，这意味着要检测到死亡率减少20%的几率为35%。除此之外，Cortis患者人群中两组患者死亡率差异的95%置信区间为-5.8到-10.6%，及时包括了全部800名患者，能检测到死亡率减少最大值也只能是5.8%。而尽管小样本中发现氢化可的松治疗组比安慰机组生存率更高，这也是激素治疗得出有效结论的原因。

 

 

 

什么时候是氢化可的松辅助治疗的终点？ 激素通过与肾上腺素能受体反应而提高血管紧张度，而休克得以纠正可以成为能接受的终点。不幸的是，糖皮质激素与血管活性药物如去甲肾上腺素不同，偶这在感染性休克中常规使用。糖皮质激素由于其抗炎作用，在少量文献中包括导致潜在的不良反应如电解质异常和感染，通常情况是不会存在的。

现有的Lefering和Cronin的荟萃分析发现大剂量激素治疗并不会增加继发感染的风险。证据的不稳定性同样与现今研究的力度有关：一项纳入>6000名治疗组患者（同样数量的对照组患者）的需要感染发生率增加10%才能得到阳性结果。

在未来的试验中，可以考虑在短期内使用激素以减少潜在的副反应。

 

儿茶酚胺类药物也有副作用。在提高低灌注和缺血风险的同时，儿茶酚胺类药物同样会影响免疫系统。它通过影响免疫细胞的活力和存活来促使细菌增殖，增加细菌毒力并使宿主免疫系统对细菌发生耐受。但儿茶酚胺的副作用即使是低剂量情况下，也不会比糖皮质激素更强。一些研究也发现了这些副作用。比如患脓毒血症重症患者发生巨细胞病毒感染的几率增加。而发生巨细胞病毒感染的重症患者死亡率更高，依赖呼吸机的时间更长，在ICU入住的时间更长，这也许能解释为何休克纠正的患者缺乏满意的生存率。如果糖皮质激素发挥的仅仅是伪装的血管活性作用，那我们就没有理由常规使用激素来替代血管活性药物，后者对免疫系统的影响更少。因此，去甲肾上腺素较糖皮质激素要多使用一段时间。

 

 

 

表1

资料来源: 第一作者, 年份	Marik, 2008 (12)	Annane, 2009 (13)	Sligl, 2009 (14)	Minneci, 2009 (15)	Annane, 2002 (9)	Sprung, 2008 (11)
研究类型	荟萃分析	荟萃分析	荟萃分析	荟萃分析	大型临床随机对照研究	大型临床随机对照研究
患者总数	965	2384	1876	2468	300	499
激素扭转休克状态	是	是	是	是	是	是
一致性	不	是 a	不	不	NA	NA
激素使用减少死亡率	不	是	不	不	是	不
一致性	不	是 a	不	是 a	NA	NA

 一致性是指皮质激素的剂量和/或疾病严重程度 (低剂量给更多的重症患者带来益处).

 

 

 

在没有获得激素治疗能显著减少患者死亡率的信号之前，临床医师不应对所有的感染性休克患者使用激素。糖皮质激素治疗只能用在满足Annane 研究中严重感染性休克标准：收缩压<90 mm Hg超过>1 hr，或Surviving Sepsis Campaign最近的更新推荐“对液体复苏和血管活性药物反应不佳”的患者发现有可能改善其生存率。我们相信只有前者即Annane研究中严重感染性休克标准的患者能够在激素治疗中获益，而一部分临床医师倾向于使用Surviving Sepsis Campaign的推荐指南。如果临床医师将他们的临床实践建立在荟萃分析上而在更严重、无反应的休克或更严重疾病的患者中使用激素，就需要充分考虑到现在的研究表明激素纠正的休克与疾病严重程度没有统计学关系。严重脓毒血症患者通过液体复苏和血管活性药物治疗后，如果休克状态得以纠正，则不应使用激素治疗。